PLOS：线虫发育时序的关键调节因子

最近，美国冷泉港实验室（CSHL）助理教授Christopher Hammell带领的一个科学家小组，利用秀丽隐杆线虫为模型，发现了发育时序的一个关键调节因子，他们描述了LIN-42基因——存在于进化树的动物中，如何调控整个发育过程中形形色色的事件。这项研究于2014年7月17日在国际权威杂志《PLOS Genetics》发表。

　　

生物通报道：亲缘关系很近的生物共有大多数的基因，但是这些相似性却与行为、智力和外貌的差异不符。例如，人类与黑猩猩共有几乎99%的基因。然而，这两个物种之间的差异是很明显的。如果不只是基因，那么是什么导致了这些差异？科学家们开始意识到，发育期间事件发生的时序（timing），对于定义一个有机体起着决定性的作用，这可能有助于解释为什么物种没有产生新基因但却发生了进化。

最近，美国冷泉港实验室（CSHL）助理教授Christopher Hammell带领的一个科学家小组，发现了发育时序的一个关键调节因子，他们描述了LIN-42基因——存在于进化树的动物中，如何调控整个发育过程中形形色色的事件。

一个有机体的发育是按照定义明确的阶段进行的，例如，神经与肌肉是在生殖组织之前成熟。这些阶段依次展开，就像一个交响乐团的运转。同时开演，它们会产生一种可怕的杂音，但是根据适当的时间安排，它们就会演奏出自然和谐的乐章。

发育阶段的特点是，一套具体而独特的基因被激活或抑制，如同演奏一首歌当中的单个音符。当这些关键的发育基因（或音符）被激活（或演奏）的顺序和时间，是由一类称为microRNAs (miRNAs)的分子所控制。一个单一的miRNA基因能同时控制其他数百个基因。如果一个miRNA太早或太晚关闭这些特定的基因，有机体将会遭受严重的发育缺陷。但是这些miRNA的活性是如何被调控的，还鲜为人知。

这项研究于2014年7月17日在国际权威杂志《PLOS Genetics》发表，Hammell及其研究小组利用遗传学方法，来寻找通过miRNAs控制发育时序的基因。该研究小组使用一种微小的线虫——秀丽隐杆线虫（C. elegans）作为发育期间发生事件的一个简单模型。这些线虫具有固定数目的细胞，每个细胞分裂都被精确地定时。Hammell称：“这是我们这项研究的完美模型。它使我们能够通过直接观察基因表达时序中的缺陷，确切地了解突变如何影响发育，是成熟过早还是延迟。”

研究人员发现，LIN-42基因在控制miRNAs中起着普遍的作用，因此是发育时序的重要调节因子。本文共同第一作者Roberto Perales博士称：“LIN-42基因与控制小鼠和人类等生物昼夜节奏的基因，具有极大的相似性。这些基因每天都控制着你我细胞过程的时序。在线虫中，这些相似的基因和机制控制着发育、生长和行为，这个系统将为我们提供一种手段，来了解所有这些事情是如何协调一致的。”

Hammell及其研究小组发现，除了miRNAs之外，LIN-42还控制着无数个基因的抑制。他们还发现，在发育的过程中，LIN-42编码的蛋白质的水平往往发生摆动，形成了发育时钟的一部分。Hammell称：“LIN-42提供给生物体一种节奏或暂时性记忆，所以它能记得在移动到下一个发育步骤之前，已经完成了一个发育步骤。这样，LIN-42可协调发育过程中必需基因的最佳水平。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
LIN-42, the Caenorhabditis elegans PERIOD homolog, Negatively Regulates MicroRNA Transcription
Abstract: During C. elegans development, microRNAs (miRNAs) function as molecular switches that define temporal gene expression and cell lineage patterns in a dosage-dependent manner. It is critical, therefore, that the expression of miRNAs be tightly regulated so that target mRNA expression is properly controlled. The molecular mechanisms that function to optimize or control miRNA levels during development are unknown. Here we find that mutations in lin-42, the C. elegans homolog of the circadian-related period gene, suppress multiple dosage-dependent miRNA phenotypes including those involved in developmental timing and neuronal cell fate determination. Analysis of mature miRNA levels in lin-42 mutants indicates that lin-42 functions to attenuate miRNA expression. Through the analysis of transcriptional reporters, we show that the upstream cis-acting regulatory regions of several miRNA genes are sufficient to promote highly dynamic transcription that is coupled to the molting cycles of post-embryonic development. Immunoprecipitation of LIN-42 complexes indicates that LIN-42 binds the putative cis-regulatory regions of both non-coding and protein-coding genes and likely plays a role in regulating their transcription. Consistent with this hypothesis, analysis of miRNA transcriptional reporters in lin-42 mutants indicates that lin-42 regulates miRNA transcription. Surprisingly, strong loss-of-function mutations in lin-42 do not abolish the oscillatory expression patterns of lin-4 and let-7 transcription but lead to increased expression of these genes. We propose that lin-42 functions to negatively regulate the transcriptional output of multiple miRNAs and mRNAs and therefore coordinates the expression levels of genes that dictate temporal cell fate with other regulatory programs that promote rhythmic gene expression.