Nature:更安全、更有效的糖尿病疗法

　　

生物通报道  给饮食诱导的糖尿病小鼠（相当于人类2型糖尿病患者）单次注射FGF1蛋白，可持续2天以上让血糖水平恢复至正常范围。Salk研究所的科学家们将这一研究发现发布在今天的《自然》（Nature）杂志上，有可能促成新一代更安全、更有效的糖尿病药物。

研究小组发现，用FGF1蛋白持续治疗不仅可以控制血糖，还可逆转胰岛素抵抗。同样令人兴奋的是，新开发的疗法不会导致当前大多数糖尿病治疗常见的副作用。

论文的通讯作者、Salk研究所基因表达实验室主任Ronald M. Evans说：“控制血糖是我们社会中的一个大问题。FGF1提供了一种新方法，其以一种强有力且意料之外的方式来控制血糖。”

在过去的几十年里由于超重及缺乏活动，2型糖尿病在美国乃至全世界飞速增长。据估计约有3000万美国人罹患这一疾病，胰岛素生成不足或是细胞变为胰岛素抵抗，忽视糖吸收信号，导致了患者血液中的葡萄糖水平增高。作为一种慢性疾病，糖尿病可导致严重的健康问题，且目前缺乏特异的治疗方法。结合饮食、锻炼和药物也只能控制这一疾病，且疗效不一（延伸阅读：《Cell》提出糖尿病治疗新途径 ）。

当前市场上的糖尿病药物是通过改变一些基因的表达来降低血糖水平，提高胰岛素水平以及逆转胰岛素耐受。但是诸如百泌达（BYETTA）一类的药物虽可促进机体生成胰岛素，但却有可能引起血糖将至过低，导致致命性的低血糖症及其他一些副作用。

2012年，Evans和同事们发现一种长期遭受忽视的生长因子具有一个隐匿的功能：它帮助了机体响应胰岛素。向缺失FGF1生长因子的小鼠提供高脂饮食，其很快形成了糖尿病，这表明FGF1在血糖水平控制中发挥关键的作用。这使得研究人员想知道，向糖尿病小鼠提供额外的FGF1是否能够影响疾病的症状。

Evans研究小组将FGF1注入到肥胖糖尿病小鼠体内，评估了这一蛋白对代谢的潜在影响。随后研究人员被发生的一切惊呆了：给予单剂量FGF1，所有糖尿病小鼠体内的血糖水平均快速将至正常水平。

论文的共同通讯作者Michael Downes说：“以往的许多研究表明，注射FGF1对健康小鼠没有影响。而当我们将其注入到糖尿病小鼠体内时，我们看到葡萄糖显著的改善。”

研究人员发现相比于降糖药物吡格列酮（Actos），FGF1治疗具有许多的优势。吡格列酮可导致体重增加、心脏和肝脏危险性问题等一些副作用。而即便是在高剂量时FGF1也不会引发这些副作用，或是导致葡萄糖水平将至危险性的低水平。相反，FGF1注射恢复了机体自身自然调控胰岛素和血糖水平的能力，将葡萄糖量保持在安全范围内，有效地逆转录糖尿病的一些核心症状。

论文的第一作者、Salk研究所博士后研究人员Jae Myoung Suh说：“我们真的没有看到FGF1引起低血糖症或其他常见的副作用。有可能相比其他的药物，FGF1导致了更‘正常’的反应，因为它可以在体内快速地代谢及靶向某些细胞类型。”

尽管FGF1的作用机制尚未得到完全理解，Evans小组发现这一蛋白刺激生长的能力独立于它对葡萄糖的效应，使得这一蛋白朝着临床应用又迈近了一步。

Evans说：“这项研究给我们带来了许多的问题，也为我们在糖尿病和代谢中调查FGF1开辟了广阔的道路。”阐明FGF1互作的信号通路及受体是Evans想解决的首批问题之一。他还计划与合作者展开人类FGF1实验，但将这一蛋白转化为一种治疗药物还需要时间。

他说：“我们希望开发出新一代的、只影响葡萄糖而不影响细胞生长的FGF1变体。如果我们能找到这种完美的变体，我认为我们将获得一种非常新的、有效的控制血糖的工具。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Endocrinization of FGF1 produces a neomorphic and potent insulin sensitizer

Fibroblast growth factor 1 (FGF1) is an autocrine/paracrine regulator whose binding to heparan sulphate proteoglycans effectively precludes its circulation1, 2. Although FGF1 is known as a mitogenic factor, FGF1 knockout mice develop insulin resistance when stressed by a high-fat diet, suggesting a potential role in nutrient homeostasis3, 4. Here we show that parenteral delivery of a single dose of recombinant FGF1 (rFGF1) results in potent, insulin-dependent lowering of glucose levels in diabetic mice that is dose-dependent but does not lead to hypoglycaemia. Chronic pharmacological treatment with rFGF1 increases insulin-dependent glucose uptake in skeletal muscle and suppresses the hepatic production of glucose to achieve whole-body insulin sensitization. The sustained glucose lowering and insulin sensitization attributed to rFGF1 are not accompanied by the side effects of weight gain, liver steatosis and bone loss associated with current insulin-sensitizing therapies. We also show that the glucose-lowering activity of FGF1 can be dissociated from its mitogenic activity and is mediated predominantly via FGF receptor 1 signalling. Thus we have uncovered an unexpected, neomorphic insulin-sensitizing action for exogenous non-mitogenic human FGF1 with therapeutic potential for the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes.