专访李铭：在未知世界中徜徉探索

解开谜题，一步步梳理生命的痕迹，就正如看福尔摩斯侦探集，或者吸食大麻一样令人上瘾。可以说徜徉在这一门学科里的科学家们，每一位都是“瘾君子”，他们沉浸在知识的海洋中无法自拔。但也正是这种专注力令他们拨开迷雾，抓住瞬息即逝的真相。

　　

   我认为如果选择科学研究作为自己的职业，最重要的素养是要拥有探索未知世界的热情，寻找未知背后存在的逻辑关联，这种对知识探究的成就感是驱使我成为一名科学家的原动力。同时由于生物学是一门实验科学，年轻的科学家们也需要准备好扎实的实验技能，当big idea出现的时候，机会总是眷顾有准备的人。

——纪念斯隆－凯特琳癌症中心的免疫学家Ming O. Li（李铭）

   生命的复杂性决定了生命科学总体而言就是一门探索未知世界的科学，尽管近年来通过科学家们的努力，这门学科，尤其是分子生物学领域取得了不少令人瞩目的成果，但是生命科学的未知世界依然是如此广绵，每一个进展都会导引出更多的疑问，它们都在瞪着双眼等待人们去解答。

   解开这些谜题，一步步梳理生命的痕迹，就正如看福尔摩斯侦探集，或者吸食大麻一样令人上瘾。可以说徜徉在这一门学科里的科学家们，每一位都是“瘾君子”，他们沉浸在知识的海洋中无法自拔。但也正是这种专注力令他们拨开迷雾，抓住瞬息即逝的真相。

   在所有未知世界里，我们人体对疾病的反应，疾病的致病机理都是有待探索的重中之重，近期来自纪念斯隆－凯特琳癌症中心，哥伦比亚大学等处的研究人员针对肿瘤相关巨噬细胞TAM展开了研究，解析了这种与癌症密切相关的细胞的分子发生过程，指出了这种特殊细胞的一些具体特征，这将为癌症免疫疗法提出新希望。这一研究成果公布在Science杂志上。

   文章的通讯作者是纪念斯隆－凯特琳癌症中心的免疫学家Ming O. Li，这位学者早年毕业于复旦大学，于中国科学院上海生命科学研究院获得硕士学位，哥伦比亚大学获得博士学位，主要研究方向为探索正常的免疫系统如何在健康人体，以及疾病中发挥作用。为了进一步了解这项重要的成果，生物通特联系了这位学者，就读者感兴趣的问题请教了他。

   一直以来，巨噬细胞都被认为是一种进化历史悠久的细胞类型，参与了组织动态平衡和针对病原体的免疫防御过程。这种细胞能帮助我们的机体对有害刺激和组织损伤做出应答反应，尤其在清除死细胞和外源物质中起重要的作用。此前的一些研究发现巨噬细胞以及它们促成的炎症反应一方面是有益的，如可杀死感染性生物；另一方面也可以是有害的，由此导致不受控制的组织损伤和功能障碍或器官衰竭。

   而近年来的一些研究进一步表明，巨噬细胞是癌症发生的调控因子，这种前哨免疫细胞能够调查组织微环境，释放细胞因子响应外源性损伤和内源性事件，如肿瘤的发生。

   在这篇文章中，研究人员发现小鼠的乳腺肿瘤生长，会诱导肿瘤相关巨噬细胞(tumorrassociated macrophage,TAM)的积累，这种细胞从表型和功能上都与乳腺组织中的巨噬细胞（mammary tissue macrophages，MTMS）截然不同。

   随后研究人员深入探讨了这种TAM细胞的具体特征，发现TAMs能表达粘附分子Vcam-1，但不会表现出一种“替代性活化”的表型。并且TAM的分化也依赖于Notch信号传导，RBPJ的转录调控，同时TAM，而不是MTM的耗竭能恢复肿瘤浸润细胞毒性T细胞的应答，抑制肿瘤生长。

   这些研究发现揭示了肿瘤相关巨噬细胞TAMs的个体发生过程，以及肿瘤引起的单体炎症反应，这将为癌症免疫疗法提出一种新观点和新机会。

生物通：肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤的生长和转移密切相关，您的研究组最新这项研究描述了肿瘤相关巨噬细胞的来源，意义重大，具体来说，TAM具有哪些特征，其细胞和分子来源是什么呢？
李博士：我们发现肿瘤相关巨噬细胞(tumorrassociated macrophage,TAM)与炎症型单核细胞（inflammatory monocytes）并不相同，前者在分化后会迅猛扩增，因此只需要少量单核细胞，就能在肿瘤组织中播下种子。
而且令我们感到惊讶的是，表型TAMs与M2不同，与这一研究领域的假说提出的替代性活化巨噬细胞也不同，这种肿瘤相关巨噬细胞的终端分化依赖于Notch信号途径。

生物通：文章指出TAM与乳腺中另外一种巨噬细胞从表型和功能上均不同，这两种巨噬细胞分别的作用是什么，两者之间可以相互转换吗？
李博士：我们这项研究发现，TAMs的功能之一就是增加肿瘤浸润性T细胞的耐受性，目前还不清楚乳腺组织中的巨噬细胞（mammary tissue macrophages，MTMS）是否也有这种功能，不过我们怀疑这种功能能促进乳腺组织的修复和维护。但是总的来说，这两种巨噬细胞通过不同的途径进行分化，不能相互转换。

生物通：这项研究对于解析癌症发生的分子机制，以及临床治疗具有什么意义呢？
李博士：这些研究发现表明肿瘤的发展过程启动了一种特殊类型的炎症应答反应，这种反应与由于感染或者组织修复导致的炎症应答截然不同。靶向这种特殊的应答过程，也许是癌症免疫疗法的一种新方式。

生物通：近年来癌症免疫疗法又重新获得了大家的关注，TAMs也是肿瘤治疗的一种潜力靶点，您认为如果要利用TAM治疗癌症，还需要哪些方面的准备呢（基础研究方面）？
李博士：如果要利用TAMs作为治疗的靶标，那么我们就需要更深入的了解TAM的分化机制和功能，并由此寻找能够用于药物研发的分子或途径。由于癌症是异质性的，因此我们也需要了解在小鼠和人体肿瘤的其它模型中，TAM是否存在我们这项研究发现的分化途径。

生物通：我们了解到您是在国内中科院获得博士学位后赴美深造的，在漫长的学术探索路上，您认为从事生命科学研究，最重要的素质，或者说能力是什么呢？对于初进入这一领域的青年人，您认为需要注意些什么呢？
李博士：我此前在中科院上海生科院获得了硕士学位，之后在美国哥伦比亚大学获得了博士学位。我认为如果要选择科学研究作为自己的职业，最重要的素养是要拥有探索未知世界的热情，寻找未知背后存在的逻辑关联，这种对知识探究的成就感是驱使我成为一名科学家的原动力。同时由于生物学是一门实验科学，年轻的科学家们也需要准备好扎实的实验技能，当big idea出现的时候，机会总是眷顾有准备的人。

欲了解李铭研究组更多信息，请参阅：http://www.mskcc.org/research/lab/ming-li

原文摘要：
The Cellular and Molecular Origin of Tumor-Associated Macrophages

Long recognized as an evolutionarily ancient cell type involved in tissue homeostasis and immune defense against pathogens, macrophages are being rediscovered as regulators of several diseases including cancer. Here, we show that in mice, mammary tumor growth induces the accumulation of tumor-associated macrophages (TAMs) that are phenotypically and functionally distinct from mammary tissue macrophages (MTMs). TAMs express the adhesion molecule Vcam1 and proliferate upon their differentiation from inflammatory monocytes, but do not exhibit an “alternatively activated” phenotype. TAM differentiation depends on the transcriptional regulator of Notch signaling, RBPJ; and TAM, but not MTM, depletion restores tumor-infiltrating cytotoxic T cell responses and suppresses tumor growth. These findings reveal the ontogeny of TAMs and a discrete tumor-elicited inflammatory response, which may provide new opportunities for cancer immunotherapy.

作者简介：
 
Ming Li
Immunologist Ming Li hopes to uncover insights that would allow scientists to harness the power of the immune system for cancer therapy.