预防自身免疫性疾病的分子机制

目前，德国亥姆霍兹慕尼黑中心、慕尼黑大学和慕尼黑工业大学的科学家，向了解自身免疫性疾病的分子机制，靠近了重要的一步。他们揭开了Roquin蛋白与信使核糖核酸（mRNA）分子结合时的三维结构。这一新结果发表在2014年7月13日的《Nature Structural & Molecular Biology》杂志。

　　

生物通报道：目前，德国亥姆霍兹慕尼黑中心(Helmholtz Zentrum München)、慕尼黑大学（LMU）和慕尼黑工业大学（TUM）的科学家，向了解自身免疫性疾病的分子机制，靠近了重要的一步。他们揭开了Roquin蛋白与信使核糖核酸（mRNA）分子结合时的三维结构。结果表明，功能性重要Roquin结合伴侣的数量，较以前设想的更多。这一新结果发表在2014年7月13日的《Nature Structural & Molecular Biology》杂志。

Roquin蛋白，于2005年被发现，它通过调节某些mRNA的表达，控制T细胞的激活和分化。这样，它有利于保证免疫耐受性，并阻止针对人体自身结构的免疫反应（可导致自身免疫性疾病）。因此，Roquin是一种免疫调节因子。自身免疫性疾病，影响5%到19%的人口。通常，当存在遗传易感性的时候，复杂环境的影响会导致自身免疫性疾病。只有在极少数情况下，疾病的发展是由一个单一的基因突变所决定。然而，有研究证实，小鼠模型Roquin基因中的单一突变，可引起自身免疫性疾病系统性红斑狼疮的发展。Roquin蛋白的这一突变，也会导致1型糖尿病和风湿性关节炎的更高易感性，引发血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤。

解析Roquin-RNA复合体的三维结构
这个跨学科团队包括亥姆霍兹慕尼黑中心、慕尼黑大学和慕尼黑工业大学的Michael Sattler教授、Dierk Niessing博士和Vigo Heissmeyer教授带领的研究小组，他们对Roquin如何识别其RNA结合伴侣、从而控制T细胞功能，提供了一个前所未有的见解。为此，Andreas Schlundt博士、Gitta Heinz和Robert Janowski博士，使用亥姆霍兹慕尼黑中心的X射线晶体学平台，来确定Roquin结合其RNA时的RNA结合结构域的空间结构。

研究人员利用Bavarian NMR中心（Helmholtz Zentrum München和TUM的一个合作研究基础设施）的NMR（核磁共振）光谱，研究了Roquin与其他RNA结合伴侣之间的相互作用。此外，研究人员通过研究细胞系统中的Roquin依赖基因调控，可以确认RNA分子识别的生物学意义。

这些结果首次揭示了Roquin用以识别一个基因mRNA中结合序列的分子间相互作用。Michael Sattler教授称：“让我们感到惊讶的是，这些结果表明，更大范围的结合模式对于T细胞的基因调控起重要的作用。因此，我们的研究结果表明，Roquin所调节的基因数目，比以往认为的更多。”

除了具有最佳识别序列的mRNA（它们紧密结合，主要由Roquin调节）之外，还可能有更多数量的mRNA，虽然受Roquin调节，但是结合较弱。Vigo Heissmeyer教授解释说：“根据这些研究结果，我们现在将重点了解Roquin水平在T细胞中是如何被调控的，因为在蛋白质可用性发生变化时，强和弱结合的靶mRNA将经历一种非常不同的调控。”

开发治疗方法的基础
定义Roquin和RNA之间的分子相互作用，是控制Roquin功能并将其应用于治疗策略来治疗免疫性疾病的先决条件。为此，科学家们正在计划后续研究，以查明Roquin功能是如何被调控的。

（生物通：王英）

延伸阅读：Nature子刊：过多c-FLIPR蛋白可引发自身免疫性疾病

生物通推荐原文摘要：
Structural basis for RNA recognition in roquin-mediated post-transcriptional gene regulation
Abstract：Roquin function in T cells is essential for the prevention of autoimmune disease. Roquin interacts with the 3′ untranslated regions (UTRs) of co-stimulatory receptors and controls T-cell activation and differentiation. Here we show that the N-terminal ROQ domain from mouse roquin adopts an extended winged-helix (WH) fold, which is sufficient for binding to the constitutive decay element (CDE) in the Tnf 3′ UTR. The crystal structure of the ROQ domain in complex with a prototypical CDE RNA stem-loop reveals tight recognition of the RNA stem and its triloop. Surprisingly, roquin uses mainly non-sequence-specific contacts to the RNA, thus suggesting a relaxed CDE consensus and implicating a broader spectrum of target mRNAs than previously anticipated. Consistently with this, NMR and binding experiments with CDE-like stem-loops together with cell-based assays confirm roquin-dependent regulation of relaxed CDE consensus motifs in natural 3′ UTRs.