著名学者庄小威Nature解析核小体重塑

　　

生物通报道  来自哈佛大学的研究人员在新研究中探究了ISWI染色质重塑因子协调重塑核小体的机制。研究结果发表在6月29日的《自然》（Nature）杂志上。

文章的通讯作者之一是著名的华裔女科学家，哈佛大学庄小威（Xiaowei Zhuang）教授，庄教授早年毕业于中国科技大学少年班，34岁的时候就成为了哈佛大学正教授，并入选了2013年公布的84位新晋美国科学院院士名单，她的当选刷新了最年轻美国科学院华人院士的纪录，可谓是传奇式人物（延伸阅读：著名学者庄小威Cell解析精子精细结构 ）。

高等生物的细胞核负责储存基因组DNA，这些DNA环绕着由四种组蛋白组成的八聚体，形成碟状的核小体结构。基因组DNA以这样的形式包装成为染色质，使DNA受到良好的保护。但在这种紧密包装的状态下，介导DNA转录、修复和复制的酶难以接触到DNA，使得基因无法得到表达。因此机体内必然存在着使核小体稳定性发生变化的调节机制以适应不同情况的需要。

有一种复合物可以改变核小体稳定性，它们都含有一个DNA依赖的具ATP酶活性的类解旋酶亚基，通过ATP水解提供动力实现染色质重塑，称为染色质重塑复合物。ISWI(imitation switch)即属于ATP依赖的染色质重塑复合物SWI2/SNF2超家族，它区别于其他SWI2/SNF2相关亚家族的特点是ATP酶亚基ISWI含有SANT结构域及SLIDE结构域。研究表明，ISWI染色质重塑因子可感知连接区DNA的长度，将这一长度信息以一种ATP依赖性方式转换为对核小体移动速率的调控，保持核小体间合适的间距，参与细胞核内包括基因表达调控、DNA复制及染色质重塑等众多生物学过程。

在这篇文章中，研究人员调查了人类ATP依赖性染色质组装和重塑因子(ACF)感知连接区DNA长度的机制。ACF是ISWI家族成员，其包含一个催化亚基Snf2h和一个辅助亚基Acf1。研究人员发现，ACF是通过核小体组蛋白H4尾部介导催化亚基和辅助亚基之间的相互作用来感知连接区DNA的长度。

他们发现，Snf2h内部一个叫做AutoN的自抑制结构域具有与H4尾部同源的序列，因此H4尾部可通过减轻AutoN结构域的自抑制效应来刺激ACF活性。 AutoN突变可以破坏ACF对连接区长度的敏感性。添加外源性的H4尾部肽或是删除核小体H4尾部也可减小这种连接区长度敏感性。

此外，研究人员证实Acf1以一种N末端结构域依赖性的方式结合H4尾肽和DNA，并且在ACF结合的核小体中连接区DNA延长可减少Acf1接近H4尾部。删除Acf1的N末端部分则可破坏连接区长度敏感性，导致体内严重的生长缺陷。

研究发现对于具有短连接区DNA的核小体，Acf1优先结合H4尾部，使得AutoN抑制了Snf2h的ATP酶活性。当连接区DNA变长时，Acf1转而优先结合连接区DNA，释放H4尾部减轻AutoN抑制效应由此激活了ACF。

 

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Histone H4 tail mediates allosteric regulation of nucleosome remodelling by linker DNA

Imitation switch (ISWI)-family remodelling enzymes regulate access to genomic DNA by mobilizing nucleosomes1. These ATP-dependent chromatin remodellers promote heterochromatin formation and transcriptional silencing1 by generating regularly spaced nucleosome arrays2, 3, 4, 5. The nucleosome-spacing activity arises from the dependence of nucleosome translocation on the length of extranucleosomal linker DNA6, 7, 8, 9, 10, but the underlying mechanism remains unclear……