北京大学PNAS发表p53研究新成果

　　

生物通报道 来自北京大学、美国国立卫生研究院的研究人员证实，肿瘤抑制因子p53协同SIRT6通过促进FoxO1核输出调控了糖异生。这一研究发现发表在7月9日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

 

北京大学医学部的朱卫国（Wei-Guo Zhu）教授和美国科学院院士、拉斯克奖获得者Robert G. Roeder是这篇论文的共同通讯作者。朱卫国教授多年来致力于表观遗传学调控基因表达，肿瘤分子生物学（主要为p53方向）以及细胞自噬的研究，在如Nature等国际主要生物与肿瘤学杂志上发表大量重要研究成果。

 

p53是迄今为止细胞中最为重要的肿瘤抑制因子之一，它在细胞生长发育中的周期调控、DNA修复以及细胞凋亡等重要细胞过程中发挥着关键作用。近年来，科学家发现p53在细胞代谢，尤其在糖代谢中也起着重要作用。

 

p53和它的家族蛋白通过多种机制调控能量代谢，使得细胞能够响应代谢应激。这些功能有可能对于控制癌症形成具有重要意义，并对包括糖尿病在内的一些代谢疾病的形成产生深远影响。然而到目前为止对于与p53介导代谢调控相关的信号通路仍知之甚少。

 

糖异生作用（gluconeogenesis）又称糖质新生作用,指的是非糖的前体物质如丙酮酸、甘油、乳酸和绝大多数氨基酸、三羧酸循环的中间代谢物等转变为葡萄糖和糖原的过程。主要在肝脏中进行，在肾脏也可进行。体内近一半的葡萄糖的消耗及重要器官的能量供应都依赖于糖异生的作用。

 

在这篇新文章中，研究人员报告称发现p53有效地下调了磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PCK1)和葡糖-6-磷酸酶(G6PC)基因表达，这两种基因编码的蛋白均是糖异生中重要的限速酶。细胞分析证实p53介导了FoxO1核输出，由此抑制了FoxO1依赖性的糖异生。FoxO1是介导PCK1和G6PC激活的一个关键转录因子。

 

进一步的机制研究表明，p53直接激活了NAD+依赖性的SIRT6表达，SIRT6与FoxO1相互作用导致了FoxO1脱乙酰，并输出到细胞质。为了验证上述结果，研究人员利用C57BL/J6小鼠、肝脏特异性Sirt6条件基因敲除小鼠进一步证实，p53介导FoxO1核输出，PCK1和G6PC表达下调，由此调控了葡萄糖水平。

 

这些研究结果提供了代谢相关p53功能机制的一些新认识，为更深入地了解p53的肿瘤抑制功能指出了新的思考方向。

（生物通：何嫱）

 

生物通推荐原文摘要：

 

Tumor suppressor p53 cooperates with SIRT6 to regulate gluconeogenesis by promoting FoxO1 nuclear exclusion

 

In mammalian cells, tumor suppressor p53 plays critical roles in the regulation of glucose metabolism, including glycolysis and oxidative phosphorylation, but whether and how p53 also regulates gluconeogenesis is less clear. Here, we report that p53 efficiently down-regulates the expression of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PCK1) and glucose-6-phosphatase (G6PC), which encode rate-limiting enzymes in gluconeogenesis. Cell-based assays demonstrate the p53-dependent nuclear exclusion of forkhead box protein O1 (FoxO1), a key transcription factor that mediates activation of PCK1 and G6PC……

 

作者简介：

 

朱卫国

 

男，1962年9月出生。北京大学医学部教授，博士生导师。表观遗传与组蛋白研究室负责人。国家杰出青年基金获得者。国家"973"计划、“863”计划及“蛋白质研究计划”子项目负责人。美国癌症学会会员，科学学会会员，放射生物学会会员，NY科学学会特聘会员,中国生化与分子生物学会会员，Journal of Biological Chemistry、Oncogene 、Clinical Cancer Research特约审稿人。

 

主要科研经历

2006年国家“863”、“蛋白质研究计划”子项目负责人

2005年国家"973"计划子项目负责人.

2004年中国国家杰出青年基金获得者.

2003 年 3 月----北京大学医学部教授；

1999年4月至 2003 年3 月：美国俄亥俄州立大学癌症研究所博士后, Research Scientist。主要从事DNA甲基化和组蛋白乙酰化方面的研究和肿瘤细胞的凋亡研究。

1997年3月到1999年3月： 在美国印第安纳大学和OUHSC从事博士后工作。主要从事DNA甲基化和热休克及DNA损伤诱导的细胞凋亡方面的研究。

1992年到1997年3月: 在日本九州大学医学部攻读博士学位。专业为肿瘤生物。主要从事热休克，蛋白酶抑制剂诱导的细胞凋亡方面的研究。