老年痴呆症记忆障碍的新药物靶标

现在，韩国的一个研究小组发现，反应性星形胶质细胞可异常地和大量地产生主要抑制性神经递质GABA，并通过Best1通道将其释放。释放的GABA可强烈抑制邻近的神经元，引起老年痴呆症中突触传导、可塑性和记忆的功能障碍。相关研究结果发表在最近的《自然医学》（Nature Medicine）杂志。

　　

生物通报道：在阿尔茨海默氏病（Alzheimer's disease，又称老年痴呆症）中，记忆障碍是最突出的特点，折磨着患者和他们的家庭。自从该疾病第一次得以描述以来，有研究观察到，反应性星形胶质细胞（reactive astrocytes）位于淀粉样蛋白斑块的周围，但是关于它们在记忆障碍中所起的作用，仍然知之甚少。

现在，韩国的一个研究小组发现，反应性星形胶质细胞可异常地和大量地产生主要抑制性神经递质GABA，并通过Best1通道将其释放。释放的GABA可强烈抑制邻近的神经元，引起突触传导、可塑性和记忆的功能障碍。这一研究结果，将为治疗此类疾病的新药开发，打开新的篇章。

韩国科学技术研究院（KIST）的C. Justin Lee和Daesoo Kim博士带领了这项研究，相关研究结果以“GABA from Reactive Astrocytes Impairs Memory in Mouse Models of Alzheimer Disease”为题发表在最近的《自然医学》（Nature Medicine）杂志。

老年痴呆症，是痴呆最常见的原因，是致命的和普遍的，目前还不能治愈。在老年痴呆症中，脑细胞受损和破坏，导致毁灭性的记忆丧失。据报道，65岁以上的美国人中有八分之一患有老年痴呆症。在2011年，韩国有7600名老年痴呆症患者找不到回家的路而无家可归。然而，到目前为止，对于老年痴呆症的根本机制还没有一个清楚的了解。迄今为止，神经元死亡是科学文献中唯一提出的机制。

研究小组发现，老年痴呆症小鼠模型大脑中的反应性星形胶质细胞，可通过单胺氧化酶(Monoamine oxidase，BMAO-B)产生抑制性神经递质GABA，并通过Bestrophin-1通道释放GABA，来抑制突触传导过程中的正常信息流。根据这一发现，该研究小组通过抑制MAO-B或Bestrophin-1来降低GABA的产生和释放，成功地改善了老年痴呆症小鼠模型的神经元放电、突触传导和记忆的功能障碍。

在行为测试中，该研究小组利用“小鼠倾向于喜欢黑暗的地方”这个事实。如果一只正常的小鼠在黑暗的地方经历了一次电击，它将记住这一事件，从那时起就避免去黑暗的地方。然而，老年痴呆症小鼠模型在经历相同遭遇后，则不会记住这一事件，并继续回到黑暗的地方。该研究小组证明，用一种MAO-B抑制剂治疗这些老年痴呆症小鼠，可完全恢复小鼠的记忆。司来吉兰（selegiline）目前被用于帕金森病，作为一种辅助治疗方法，被认为是最有前途的MAO-B抑制剂。但是之前有研究表明，它在老年痴呆症患者中的疗效较差。

研究小组证明，司来吉兰在短时间内是有效的，但是在老年痴呆症小鼠模型中长期使用，就失去了其疗效。在治疗1周后，司来吉兰将神经元放电恢复到正常水平。但是在治疗2周和4周后，神经元放电又回到未治疗小鼠的水平。根据这些结果，研究小组提出，迫切需要一种具有持久效果的新药。

C. Justin Lee博士称：“在这项研究中，我们揭示了老年痴呆症如何丧失记忆的新机制。我们还提出了老年痴呆症治疗的新药物靶标，包括反应性星形胶质细胞中GABA的产生和释放机制。此外，我们还为开发疗效持久的MAO-B抑制剂奠定了基础。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
GABA from reactive astrocytes impairs memory in mouse models of Alzheimer's disease
Abstract：In Alzheimer's disease (AD), memory impairment is the most prominent feature that afflicts patients and their families. Although reactive astrocytes have been observed around amyloid plaques since the disease was first described, their role in memory impairment has been poorly understood. Here, we show that reactive astrocytes aberrantly and abundantly produce the inhibitory gliotransmitter GABA by monoamine oxidase-B (Maob) and abnormally release GABA through the bestrophin 1 channel. In the dentate gyrus of mouse models of AD, the released GABA reduces spike probability of granule cells by acting on presynaptic GABA receptors. Suppressing GABA production or release from reactive astrocytes fully restores the impaired spike probability, synaptic plasticity, and learning and memory in the mice. In the postmortem brain of individuals with AD, astrocytic GABA and MAOB are significantly upregulated. We propose that selective inhibition of astrocytic GABA synthesis or release may serve as an effective therapeutic strategy for treating memory impairment in AD.