七篇NEJM：丙肝治疗取得重大胜利

最近一系列临床研究表明，我们已经可以制造出耐受良好的口服丙肝药物，这些药物能够有效消灭绝大多数感染者体内的丙肝病毒。本期Nature杂志特别刊登文章对丙肝治疗的过去、现在和将来进行了回顾和展望。

　　

生物通报道：最近一系列临床研究表明，我们已经可以制造出耐受良好的口服丙肝药物，这些药物能够有效消灭绝大多数感染者体内的丙肝病毒。本期Nature杂志特别刊登文章对丙肝治疗的过去、现在和未来进行了回顾和展望。

人们首次认识到丙肝这种疾病是在上世纪七十年代，这是一种经血液传播的非甲非乙型肝炎病毒，是引起输血后肝炎的主要病因之一。1989年，人们首次鉴定到了丙肝病毒（HCV）。这种病毒善于躲避患者机体的免疫系统，能够建立长达数十年的感染。这种持续性的感染会损伤肝脏，甚至引发肝癌。绝大多数感染者起初并不表现出症状，直到病毒引起严重的肝脏损伤。据统计，丙肝病毒感染已经成为肝脏移植的头号原因。

据统计，目前世界上大约有一亿八千五百万人受到丙肝病毒的慢性感染，面临着患上致命肝病的风险（包括肝硬化和癌症）。令人欣喜的是，最近《新英格兰医学》杂志上的一系列临床试验表明，抗丙肝病毒药物的效力已经得到了很大的提升。

从前，人们曾经通过静脉注射I型干扰素（引起强力抗病毒应答）来治疗丙肝感染者。在增加剂量、延长治疗、改善干扰素稳定性（PEGylation）和添加病毒唑（ribavirin）之后，2002年干扰素疗法的成功率已经提高到了大约50%。病毒唑本身并没有什么抗丙肝的能力，不过当它和干扰素联合使用时，能够使治疗效力显著提高。这种治疗的弊端在于整个疗程长达24或48周，还会引起严重的副作用，包括恶心、抑郁和贫血。

后来，丙肝病毒复制所必需的两种酶（丝氨酸蛋白酶NS3-4A和RNA聚合酶NS5B）成为了颇受关注的药物靶标。进入二十一世纪，针对这些酶和另一种HCV基本蛋白NS5A的抑制剂逐渐成为了丙肝药物研发的主力军，被称为直接起作用的抗病毒药物（DAA）。2011年，两个NS3-4A蛋白酶抑制剂通过了批准，可以与PEGylated干扰素和病毒唑联合使用。对于丙肝病毒基因型1的患者而言，这种疗法的治疗成功率超过了70%。（丙肝病毒总共有六种基因型）

然而，胜利的喜悦总是短暂的。上述三联疗法不仅会引发严重的副作用，病毒还对治疗产生了抗性。随后，又有数十种新化合物进入了临床试验。2013年，以NS5B为靶标的一种强力DAA被批准与PEGylated干扰素和病毒唑联用，这种DAA是首个全口服的丙肝治疗药物。

新一波丙肝疗法来袭

最近《新英格兰医学》杂志上发表了一系列临床试验，展示了一批无干扰素、全口服、以DAA为基础的新疗法。这些疗法很可能在不久的将来通过批准进入临床。

新疗法的关键特点：

首先，这些疗法是由多种全口服药物组合而成，治疗的成功率可以达到95%以上。丙肝治疗“成功”是指，治疗停止后12周仍检测不到丙肝病毒。绝大多数丙肝研究者相信，这意味着进程性肝病的风险已经降低，属于持久性的治愈。这一点不同于乙肝和HIV药物的治疗。

第二，这些疗法对那些最难治疗的丙肝患者也很有效，例如晚期纤维化和肝硬化患者、同时受到HIV感染的人、以及接受肝脏移植的人。值得注意的是，这些新药组合所需的治疗时间更短（12周以内），副作用更小，不会使那么多人放弃治疗。

战斗还没有结束

现在，我们已经进入了丙肝治愈率超过95%的时代。是不是意味着人类与丙肝病毒的斗争已经胜利结束了呢？事情并没有这么简单。世界上约有两亿丙肝感染者，6种病毒基因型，每天都有大量的病毒突变形成，丙肝病毒还是很可能发展出新的抗性。

研究显示，新一波DAA中有些药物很难引发抗性，特别是靶标NS5B活性位点的sofosbuvir。在临床试验中，sofosbuvir被用于治疗多种基因型的丙肝病毒，但鲜少出现具有抗性的病毒株。另外，将强力DAA联合起来使用，也能够有效避免抗性的出现。然而，抗性几乎是不可避免的，在用药的时候决不能够掉以轻心。

除了抗性问题之外，这批新药对丙肝病毒基因型3的治疗效力并没有那么高。而新一代的广谱丙肝药物还在研发之中。（延伸阅读：Science：揭秘丙肝病毒的关键组分）

如何及时确诊丙肝病毒感染者也是一个大问题。绝大多数人并没有意识到自己已经被丙肝病毒感染，只有少数人得到了及时治疗。一些卫生机构推荐对高危人群进行广泛筛查，但这样的举措很难落到实处。就算诊断出丙肝病毒感染，治疗费用也常常令人却步。以美国最先进的丙肝病毒治疗为例，一个12周疗程需要超过$80,000。虽然制药公司之间的竞争可能会使价格下调，但大多数丙肝病毒感染者所在的国家还无法提供最先进的丙肝疗法。

最后我们还要认识到，去除病毒并不意味着以后就没有患上肝病的风险。丙肝患者仍然需要对肝功能和相关癌症进行日常监控，特别是那些已经出现了肝硬化的人。

 

生物通编辑：叶予

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相关论文：

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