Cell阐明肥胖与糖尿病、癌症的关联

　　

生物通报道  来自德克萨斯大学达拉斯分校的科学家们说，一些关于肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病生物学关联的新研究发现，或许也可阐明肥胖与癌症之间的联系（延伸阅读：Cell头条：将癌症、糖尿病及肥胖一网打尽 ）。

在发表于6月5日《细胞》（Cell）杂志上的一项研究中，德克萨斯大学达拉斯分校的Jung-whan (Jay) Kim博士和加州大学圣地亚哥分校的同事们，发现一种叫做HIF-1α的蛋白在肥胖小鼠的胰岛素抵抗和2型糖尿病形成过程中起关键作用。

研究人员采用遗传工程技术使得小鼠的脂肪细胞缺失HIF-1α蛋白。而小鼠体内的其他细胞类型和组织中仍然生成了HIF-1α。尽管喂给高脂饮食时小鼠变得肥胖，但它们没有像遗传正常的肥胖小鼠那样形成胰岛素抵抗和糖尿病。

“肥胖人群明显更有可能形成胰岛素抵抗和糖尿病。尽管我们仍不知道确切的机制，但我们现在知道了HIF-1α在肥胖相关的这些疾病发病机制中非常活跃，”Kim说。

Kim说这些关于HIF-1的研究发现，不仅对于对抗胰岛素抵抗和糖尿病具有重要的意义，还有可能应用于对抗癌症。其原因在于：

体内的细胞通过消耗氧气来生成能量。但如果氧含量下降，例如在剧烈运动过程中或是处于高海拔地区时，细胞会进入缺氧状态。针对氧缺乏，细胞会转变它们的新陈代谢。细胞不再生成能量，而是转而生成可损伤或是杀死细胞活性氧簇分子。为了帮助减轻损害，缺氧细胞会激活HIF-1α，HIF-1α转而关闭活性氧簇生成，向炎性细胞发送信号让其迁移到缺氧区域。

“生物体需要能够暂时适应缺氧条件下的压力直至情况发生改变，因此当炎性细胞接收到这类信号时，它们会迁移到缺氧区域完成正常功能，吃掉受损的细胞，”Kim说。

在肥胖中，脂肪细胞处于一种慢性缺氧状态。

“如果你检测肥胖者的脂肪组织，会发现存在大块的慢性炎症。这是一种防御机制。炎性细胞真的是好家伙，但随着肥胖持续存在，炎症变成了慢性。”

Kim 说：“HIF-1α对于缺氧适应至关重要，但它在肥胖者中持续激活，由此转坏。在肥胖者中，HIF-1长期异常增高，是不好的慢性炎症的主要调控子。”

为了研究HIF-1α对胰岛素抵抗和糖尿病形成有可能造成的影响, Kim和同事们利用一些遗传工程技术完全地敲除了肥胖小鼠脂肪组织中的HIF-1α。

“在我们敲除HIF-1之后，一切都变好了。脂肪细胞存活下来，小鼠仍然肥胖，但我们看到脂肪组织中的炎症减少。相比于正常的同伴，这些小鼠能够更好地响应胰岛素，这意味着胰岛素敏感性和葡萄糖耐受得到了改善。”

Kim说，一些制药公司正在开发HIF-1α抑制剂以阻断这一蛋白发挥功能，这有可能在某一天促成治疗肥胖人群2型糖尿病和胰岛素抵抗的新药物疗法。但医药行业研究HIF-1α抑制剂的主要原因是针对癌症。

Kim说：“肿瘤细胞生长非常快速，而供给它们氧气的血管无法足够快速地生长，因此肿瘤细胞变得缺氧。肿瘤细胞不得不形成某种机制让其能够在缺氧压力下存活，这就是HIF-1α。”

“如果你能够抑制肿瘤细胞中的HIF-1α，你就能杀死肿瘤细胞，这就是一些制药公司对HIF-1抑制剂感兴趣的原因。”

Kim说，这项Cell研究的目的就是为了更好地了解肥胖和癌症之间的关联。

“两者之间存在明显的相关性，但尚不清楚为什么肥胖人群更有可能形成某些癌症。如果你检测乳腺癌，会发现生成乳汁的腺体完全被脂肪组织包围。”

“肿瘤组织缺氧。肥胖者的组织也缺氧。HIF-1α是在两种情况中均起重要作者。我有极大的动力来研究乳腺癌细胞和脂肪细胞之间的互作。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Increased Adipocyte O2 Consumption Triggers HIF-1α, Causing Inflammation and Insulin Resistance in Obesity

Adipose tissue hypoxia and inflammation have been causally implicated in obesity-induced insulin resistance. Here, we report that, early in the course of high-fat diet (HFD) feeding and obesity, adipocyte respiration becomes uncoupled, leading to increased oxygen consumption and a state of relative adipocyte hypoxia. These events are sufficient to trigger HIF-1α induction, setting off the chronic adipose tissue inflammatory response characteristic of obesity. At the molecular level, these events involve saturated fatty acid stimulation of the adenine nucleotide translocase 2 (ANT2), an inner mitochondrial membrane protein, which leads to the uncoupled respiratory state. Genetic or pharmacologic inhibition of either ANT2 or HIF-1α can prevent or reverse these pathophysiologic events, restoring a state of insulin sensitivity and glucose tolerance. These results reveal the sequential series of events in obesity-induced inflammation and insulin resistance.