JBC：非酒精性脂肪肝的预防方法

　　

生物通报道：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是世界上最常见的肝脏疾病，被认为是代谢综合征的肝脏表现。过量的膳食果糖会在啮齿类动物和人类中引起代谢综合征和NAFLD，但是果糖诱导的代谢综合征和NAFLD的发病机制，仍然了解甚少。

通过小鼠实验，美国华盛顿大学的研究人员发现了一种预防非酒精脂肪性肝病的方法。根据他们介绍，阻断一个给肝脏传递膳食果糖的途径，能够在小鼠身上阻止这种疾病的发展。相关研究结果发表在最近的《Journal of Biological Chemistry》杂志。

在人类中，非酒精性脂肪性肝病，往往伴随着肥胖、高血糖、高血压和其他代谢综合症标志。全球估计有十亿人患有脂肪性肝病，但是很多人可能并没有意识到它。

本文第一作者、儿科胃肠病学临床研究员Brian J. DeBosch博士称：“现在，脂肪性肝病是一个重要的研究课题。关于代谢综合征的起源，存在许多对立的假说。其中一个假说是，胰岛素抵抗性开始在肝脏中首先发展。如果我们一开始能够阻止肝脏变得不健康，也许我们就能阻止整个过程向前发展。”

该研究小组由妇产科学教授Kelle H. Moley博士带领，他们指出，一个称为GLUT8的分子，可把大量果糖带入肝细胞。果糖是一种存在于许多食物中的糖。它自然存在于水果中，以高果糖玉米糖浆的形式，被添加到软饮料和其他无数产品中。

科学家们知道，果糖是在肝脏中加工，并以三酸甘油脂的形式作为脂肪储存在那里。在这项研究中，研究人员发现，在小鼠中阻断或消除GLUT8，可减少进入器官的果糖数量，似乎能防止脂肪肝的发展。与对照小鼠相比，具有GLUT8缺陷的小鼠，似乎也以更快的速度燃烧脂肪。

DeBosch称：“我们发现，GLUT8是果糖进入肝脏所必需的。如果你在小鼠中消除或阻断这个转运蛋白，它们就不再患上饮食诱导的脂肪性肝病。”

研究人员还发现，雄性和雌性小鼠的表现有所差异。喂食高果糖饮食而缺乏GLUT8的雄性小鼠，仍然有脂肪肝疾病的证据，但是其全身代谢是健康的。在身体其余部位，它们没有显示代谢综合征的证据。相反，喂食果糖而缺乏GLUT8的雌性小鼠，具有健康样的肝脏，但是表现出更多全身代谢综合征的证据。

DeBosch说：“如果果糖没有进入肝脏，它可能会进入外周组织。具有GLUT8缺陷的雌性小鼠，身体脂肪增加。它们的循环三酸甘油脂和胆固醇也有所升高。所以，雌性小鼠的肝脏更加健康，但是你可以说，整个身体有更差的整体代谢综合征。这有力说明，肝脏是一种处理果糖的‘洗涤槽’。肝脏可保护整个身体，但是它可能会牺牲自我。”

然而，DeBosch称，未来的疗法可能会靶定GLUT8，从而阻止果糖进入肝脏，我们必须开展更多的工作，来了解这是如何影响身体其余部分的。

他说：“如果我们能想出一种方法，直接将果糖运入某些组织（例如骨骼肌），在这些组织中，你更可能燃烧它而不是存储它，将是很理想的。”

同时，DeBosch建议他的儿科患者（他们中的许多人超重或肥胖），要避免果糖，特别是含糖饮料，并找到方法来增强身体活动。

（生物通：王英）

延伸阅读：两项研究：肝病防护转录因子FOXO3

生物通推荐原文摘要：
Glucose Transporter 8 (GLUT8) Mediates Fructose-induced de Novo Lipogenesis and Macrosteatosis
Abstract: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common liver disease in the world, and it is thought to be the hepatic manifestation of the metabolic syndrome. Excess dietary fructose causes both metabolic syndrome and NAFLD in rodents and humans, but the pathogenic mechanisms of fructose-induced metabolic syndrome and NAFLD are poorly understood. GLUT8 (Slc2A8) is a facilitative glucose and fructose transporter that is highly expressed in liver, heart, and other oxidative tissues. We previously demonstrated that female mice lacking GLUT8 exhibit impaired first-pass hepatic fructose metabolism, suggesting that fructose transport into the hepatocyte, the primary site of fructose metabolism, is in part mediated by GLUT8. Here, we tested the hypothesis that GLUT8 is required for hepatocyte fructose uptake and for the development of fructose-induced NAFLD. We demonstrate that GLUT8 is a cell surface-localized transporter and that GLUT8 overexpression or GLUT8 shRNA-mediated gene silencing significantly induces and blocks radiolabeled fructose uptake in cultured hepatocytes. We further show diminished fructose uptake and de novo lipogenesis in fructose-challenged GLUT8-deficient hepatocytes. Finally, livers from long term high-fructose diet-fed GLUT8-deficient mice exhibited attenuated fructose-induced hepatic triglyceride and cholesterol accumulation without changes in hepatocyte insulin-stimulated Akt phosphorylation. GLUT8 is thus essential for hepatocyte fructose transport and fructose-induced macrosteatosis. Fructose delivery across the hepatocyte membrane is thus a proximal, modifiable disease mechanism that may be exploited to prevent NAFLD.