男性生殖出生缺陷的新遗传因素

　　

生物通报道：最近，贝勒医学院的科学家们，发现了两类男性生殖出生缺陷的新遗传因素，相关研究结果发表在2014年6月1日的《自然医学》（Nature Medicine）杂志。

本文第一作者、贝勒医学院生殖医学中心主任、泌尿学/分子和细胞生物学副主任Dolores Lamb博士指出：“隐睾症和尿道下裂是最常见的出生缺陷之一，但是原因一直是未知的。”

隐睾症的特点是，在胎儿发育期间，双侧或单侧睾丸没有下降到阴囊内。在成年男性中，睾丸可产生精子和雄性激素——睾酮。尿道下裂是男性尿道开口位置异常的先天缺陷。通常，这两种出生缺陷可在婴儿期间通过手术修复。隐睾症发生在大约3%的足月男婴中，尿道下裂的发生率约为1/125。

Lamb及其同事使用全基因组检查（实质上是分子核型）的方法，称为阵列比较基因组杂交，来研究具有这些缺陷的儿童。该方法特别关注染色体区域的变化，这些区域发生的复制或删除太小不能显微镜下观察变化，称为拷贝数变异。这些基因组变化可能会改变基因剂量（基因的收益或损失），从而导致细胞功能的变化。

在这项分析中，研究小组发现，在一部分具有这些睾丸和尿道发育缺陷的儿童当中，出生缺陷的原因可能来自于一个称为VAMP7的基因的拷贝数变化。

Lamb称：“出生缺陷是X染色体微重复的一个结果，微重复能够以先前不被识别的方式，改变雌激素受体和雄激素受体的作用。”

研究人员称，雄性激素（例如睾酮激素、刺激或控制男性特征发育和保持的类固醇激素）和雌激素（主要的女性激素）之间的相互关系，可依靠雄激素和雌激素之间的作用平衡，调控雄性生殖系统的分化。

在本研究的324名患者中，基因重复发生在其中的1.35%，但是在约9000个没有这些出生缺陷的对照儿童中，不存在基因重复。

因此，这是目前为止最常见的已知病因。Lamb说：“这比雌激素受体突变或其他已知的基因（如INSL3）缺陷更为常见，在发育期间影响睾丸的下降。”

该基因重复与男性生殖先天缺陷之间的关联，在模拟人类基因重复的小鼠模型中得以验证。Lamb实验室的研究人员，在小鼠模型中观察到了相同的出生缺陷，提供了这一关联的因果关系证明。

Lamb称，VAMP7基因重复在引发这些男性出生缺陷的过程中，起着重要的作用，因为它属于一类蛋白家族——SNARE（可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子激活蛋白受体）蛋白。她说：“这个SNARE蛋白质，在细胞中负责其他蛋白质的活动。从来没有人认为，这个蛋白质数量的微小变化，会如此深刻地影响雌激素受体，并且在较小范围内影响雄激素受体作用，从而导致了这些男性生殖缺陷。”Lamb认为，这些研究结果将有助于改善这类疾病的诊断，并最终希望改善治疗效果。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Increased gene copy number of VAMP7 disrupts human male urogenital development through altered estrogen action
Abstract: Despite the fact that genitourinary defects are among the most common birth defects in newborns, little is known about their etiology. Here we analyzed children born with congenital genitourinary tract masculinization disorders by array-comparative genomic hybridization, which revealed in 1.35% of cases the presence of de novo copy number gains at Xq28 encompassing the VAMP7 gene, which encodes a vesicle-trafficking protein that is part of the SNARE complex. Transgenic mice carrying a bacterial artificial chromosome encoding human VAMP7 mimicked the defective urogenital traits observed in boys with masculinization disorders such as cryptorchidism, urethral defects and hypospadias. Transgenic mice also exhibited reduced penile length, focal spermatogenic anomalies, diminished sperm motility and subfertility. VAMP7 colocalized with estrogen receptor α (ESR1) in the presence of its cognate ligand, 17β-estradiol. Elevated levels of VAMP7 markedly intensified ESR1-potentiated transcriptional activity by increasing ESR1 protein cellular content upon ligand stimulation and upregulated the expression of estrogen-responsive genes including ATF3, CYR61 and CTGF, all of which have been implicated in human hypospadias. Hence, increased gene dosage of VAMP7, and thus higher expression levels of its protein product, enhances estrogen receptor action in male genitourinary tissues, affects the virilization of the reproductive tract and results in genitourinary birth defects in humans.