华人女学者发现参与帕金森病的新基因

目前，加州大学洛杉矶分校的一个研究小组，发现了参与帕金森氏病的一个新基因，这一发现将来有望提供一个新的药物靶点，可预防、甚至可能治愈这种使人衰竭的神经系统疾病。这项为期5年的研究，发表在2014年6月4日的《eLife》杂志。

　　

生物通报道：目前，加州大学洛杉矶分校的一个研究小组，发现了参与帕金森氏病（Parkinson's disease）的一个新基因，这一发现将来有望提供一个新的药物靶点，可预防、甚至可能治愈这种使人衰竭的神经系统疾病。

帕金森氏病是位居阿尔茨海默氏病之后、第二种最常见的神经退行性疾病，这种渐进性和毁灭性的疾病，目前还没有可治愈的方法。每年大约有6万美国人被诊断为帕金森氏病。据估计，多达100万的美国人承受着帕金森氏病的痛苦，这个数字高于诊断为多发性硬化症、肌营养不良和肌萎缩性脊髓侧索硬化症的人数。

本研究小组PI、加州大学洛杉矶分校神经学和药理学副教授郭明（Ming Guo），1989年毕业于复旦大学，1996年在加州大学旧金山分校获得博士学位，并在该校从事博士后研究工作，2009年至今为加州大学旧金山分校终身副教授。曾经在Nature、Science、Neuron、Dev. Cell、HME、Curr.Biol、PLos Biology、JBC等国际知名期刊发表论文多篇。她介绍说，帕金森氏病患者大脑中的多个神经元逐渐损坏或死亡。这会导致运动障碍，如震颤、僵硬、动作缓慢和行走困难，以及抑郁、焦虑、睡眠障碍和痴呆。

在帕金森氏病的遗传性病例中，研究人员已经鉴定了少数基因。Guo带领的研究小组，是世界上首先报道其中两个基因的两个小组之一（2006年发表在Nature杂志），这两个基因——PINK1和PARKIN，一起采取行动，维持线粒体的健康，线粒体是细胞的发电厂，对于维持大脑健康非常的重要。这些基因的突变会导致早发型帕金森氏病。

Guo的研究小组进一步表明，当PINK1和PARKIN正常运行时，它们可帮助维持健康线粒体的规则形状，并促进受损线粒体的消除。如果不健康或损坏的线粒体在神经元和肌肉中积累，最终会导致帕金森氏病。

在这项研究中，研究小组发现，一个称为MUL1的新基因（也称为MULAN和MAPL），对介导PINK1和PARKIN的病理学起着重要的作用。在果蝇和小鼠中开展的这项研究表明，提供额外数量的MUL1，可改善突变PINK/PARKIN所致的线粒体损伤，而抑制突变PINK/PARKIN中的MUL1，可加剧线粒体的损伤。此外，Guo及其同事发现，从帕金森病小鼠模型的神经元中移除MUL1，会导致不健康的线粒体和神经元退化。

这项为期5年的研究，发表在2014年6月4日的《eLife》杂志。Guo指出：“我们对这个研究结果感到非常兴奋。这项工作有几方面的含义，其中包括，MUL1似乎是一个很有前途的药物靶标，它可能构成一种新的通路，调节线粒体的质量。”

Guo将这项工作形容为“帕金森氏病研究的一大进步”。她说：“我们发现，MUL1剂量是关键，优化它的功能，对于大脑健康和抵御帕金森氏病至关重要。我们的工作表明，线粒体健康对于我们免于神经退行性疾病，是至关重要的。此外，发现一种能增强MUL1功能的药物，可能将对帕金森氏病患者大有益处。”

下一步，Guo及其研究小组将在更复杂的生物中检测这些结果，希望能发现MUL1更多的功能和机制。此外，该小组将进行小分子筛选，来帮助识别可特异性靶定MUL1的潜在化合物。此外，他们将检测MUL1突变是否存在于一些遗传性帕金森氏病患者中。

（生物通：王英）

延伸阅读：《PLOS ONE》：“燕尾状”核磁共振影像用于帕金森病诊断。

生物通推荐原文摘要：
MUL1 acts in parallel to the PINK1/parkin pathway in regulating mitofusin and compensates for loss of PINK1/parkin
Abstract: Parkinson's disease (PD) genes PINK1 and parkin act in a common pathway that regulates mitochondrial integrity and quality. Identifying new suppressors of the pathway is important for finding new therapeutic strategies. In this study, we show that MUL1 suppresses PINK1 or parkin mutant phenotypes in Drosophila. The suppression is achieved through the ubiquitin-dependent degradation of Mitofusin, which itself causes PINK1/parkin mutant-like toxicity when overexpressed. We further show that removing MUL1 in PINK1 or parkin loss-of-function mutant aggravates phenotypes caused by loss of either gene alone, leading to lethality in flies and degeneration in mouse cortical neurons. Together, these observations show that MUL1 acts in parallel to the PINK1/parkin pathway on a shared target mitofusin to maintain mitochondrial integrity. The MUL1 pathway compensates for loss of PINK1/parkin in both Drosophila and mammals and is a promising therapeutic target for PD.