华人科学家Hepatology研发高效肝癌疫苗

　　

生物通报道  改造大多数肝癌细胞表达的一种蛋白质，使得科学家们生成了一种可在小鼠中极其有效地预防这一疾病的疫苗。

领导这一研究的是乔治亚医学院及乔治亚瑞金斯大学癌症中心免疫学家何玉凯（Yukai He）博士。其主要研究领域包括肿瘤免疫学、肿瘤微环境和免疫抑制、基因治疗病毒载体、慢病毒载体诱导机体免疫的机制研究和应用。

何玉凯说：“AFP通常表达于发育过程中，肝癌细胞也表达这种蛋白。在以往的疫苗研究中由于机体将它识别为‘自身物质’，AFP能够躲避攻击。”

肝癌是美国最快速增长、最致命的癌症之一，3年存活率仅为17%。通过呈献机体将视作为外源物质的抗原，疫苗帮助引导免疫系统对入侵物发动攻击（延伸阅读：Nature：新型疫苗助力对抗癌症、艾滋病 ）。

在一个叫做抗原工程（antigen engineering）的过程中，何玉凯对AFP进行了改造，让免疫系统在识别它的同时仍以肝癌细胞表达的AFP作为靶心。何玉凯和同事们将研究结果发布在《Hepatology》杂志上。

大约80%的常见肝癌细胞均表达AFP，而健康成人通常则不表达这一蛋白。为了让癌症能够旺盛地生长，一些细胞必须去分化回复至一种不成熟状态，这是肝癌细胞在形成过程中表达AFP的原因，也是免疫系统会将其视作为“自身物质”的原因。

何玉凯的改造AFP需借助于一种具有良好记录的载体传递进入到细胞中。慢病毒载体是人类免疫缺陷病毒（HIV）的骨架，其去除了大部分的HIV基因。慢病毒载体尤其能够很好地靶向树突状细胞，树突状细胞的功能就是向免疫系统递呈抗原，随后激活T细胞发动攻击

在一个经证实的模型中，小鼠暴露于已知会诱导肝癌的化学物质之下，在90%的情况下这一疫苗阻止了癌症。接种这一疫苗的小鼠普遍具有更多的T细胞及更多靶向AFP的T细胞，能够对重新出现的肝癌保持高度的警惕。

何玉凯说，肿瘤细胞再次出现是癌症患者面临的一种不幸的现实状况，在5年内肝癌患者具有70%的复发率。患者通常通过手术来切除肝脏的病变部分，但当前没有有效的辅助治疗来降低复发率。

何玉凯说，理想的情况下，他的某些版本的疫苗将在某天提供关键的缺失片段，显著地改善患者的生存。同样，这种方法还有可能在高风险人群中预防这一疾病。他还没有检测这种疫苗是否可能成为一线疗法。

近期何玉凯得到了来自美国国家癌症研究所160万美元的资金资助，他将继续致力推动小鼠研究转向人类应用。“现在我们知道了它在小鼠中起作用，我们还必须确定它在人体也起作用。因为许多有前景的癌症疫苗在人类却无法很好地发挥效应，”何玉凯说。

新研究包括从健康个体处取得血液，分离出单核细胞。他们将诱导单核细胞发育为树突状细胞，给予它们这一抗体，然后将武装的树突状细胞输回小鼠体内，看它们是否会生成靶向AFP的T细胞。

接下来的工作还包括开发一种病毒样颗粒，其既要能够保留慢病毒载体的效率，又不会有对HIV衍生传递系统的安全担忧，且工厂能够轻易地将它制造出来。许多已经应用于人类的疫苗都利用了基于蛋白质的传递系统。何玉凯和他的研究小组也在致力于研究一种受体配体，其能够让AFP更多地吸引到树突状细胞的注意。

何玉凯认为，将更安全的运送载体和配体与抗原包装在所谓的“三联”疫苗中，这将是一个强大的组合。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Epitope-optimized alpha-fetoprotein genetic vaccines prevent carcinogen-induced murine autochthonous hepatocellular carcinoma

Immunization with effective cancer vaccines can offer a much needed adjuvant therapy to fill the treatment gap after liver resection to prevent relapse of hepatocellular carcinoma (HCC). However, current HCC cancer vaccines are mostly based on native shared-self/tumor antigens that are only able to induce weak immune responses. In this study we investigated whether the HCC-associated self/tumor antigen of alpha-fetoprotein (AFP) could be engineered to create an effective vaccine to break immune tolerance and potently activate CD8 T cells to prevent clinically relevant carcinogen-induced autochthonous HCC in mice……