老年痴呆症药物开发的新靶点

目前，伦敦大学国王学院的研究人员发现了一种分子“支架”， 在老年痴呆和运动神经元疾病中，这种分子支架可使细胞的关键部分相互作用，从而揭示出药物开发的潜在新靶点。相关研究结果，发表在2014年6月3日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志。

　　

生物通报道：目前，伦敦大学国王学院的研究人员发现了一种分子“支架”， 在老年痴呆和运动神经元疾病中，这种分子支架可使细胞的关键部分相互作用，从而揭示出药物开发的潜在新靶点。

相关研究结果，发表在2014年6月份的《自然通讯》（Nature Communications）杂志，是由英国医学研究理事会、威康信托基金会、英国阿尔茨海默氏病研究和运动神经元疾病协会资助。

研究人员着眼于细胞的两个组成部分：线粒体——细胞的发电厂，为细胞产生能量；和内质网（ER）——为细胞内的信号处理制造蛋白质和存储钙。ER和线粒体形成紧密的关联，它们的这种相互作用，可以使许多重要的细胞功能得以发挥。然而，ER和线粒体通过何种机制联系在一起，直到现在也没有被完全理解。

本文第一作者、国王学院精神病学研究所的Chris Miller教授称：“在老年痴呆症和神经元疾病中，分子水平上许多过程出了问题，我们所面临的一个问题是，是否有一个共同的通路将这些不同的过程连接起来。我们的研究表明，细胞内线粒体和ER之间的这种‘支架’松开，可能是神经退行性疾病（如老年痴呆症和运动神经元疾病）中的一个关键过程。”

通过在培养皿中研究细胞，研究人员发现，一种称为VAPB的ER蛋白质，与一个称为PTPIP51的线粒体蛋白质相结合，构成一种“支架”结构，可使ER和线粒体形成紧密的联系。事实上，通过增加VAPB和PTPIP51的水平，线粒体和ER可重新组织它们自身，形成紧密的结合。

在神经退行性疾病中，由ER-线粒体关联控制的许多细胞功能被破坏，因此研究人员探究，这种“支架”的强度在这些疾病中是如何被影响的。TPD-43是一种与肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS，一种运动神经元疾病）和额颞叶痴呆（FTD，第二大最常见的痴呆）紧密联系的蛋白质，但是这种蛋白质究竟如何引起退行性疾病，还没有得到正确的理解。

研究人员探讨了TPD-43如何影响培养皿中的小鼠细胞。他们发现，较高水平的TPD-43可导致这种支架的松动，从而降低ER-线粒体结合，影响与ALS和FTD相关的一些重要细胞功能。

Miller教授总结说：“我们的研究结果，对于推进我们对基础生物学的理解非常重要，同时也可以为这些毁灭性疾病的新疗法，提供一种潜在的新靶点。”

（生物通：王英）

延伸阅读：J. Neuroscience：预防和治疗老年痴呆症的新方法。

生物通推荐原文摘要：
ER-mitochondria associations are regulated by the VAPB-PTPIP51 interaction and are disrupted by ALS/FTP-associated TDP-43
Abstract: Mitochondria and the endoplasmic reticulum (ER) form tight structural associations and these facilitate a number of cellular functions. However, the mechanisms by which regions of the ER become tethered to mitochondria are not properly known. Understanding these mechanisms is not just important for comprehending fundamental physiological processes but also for understanding pathogenic processes in some disease states. In particular, disruption to ER–mitochondria associations is linked to some neurodegenerative diseases. Here we show that the ER-resident protein VAPB interacts with the mitochondrial protein tyrosine phosphatase-interacting protein-51 (PTPIP51) to regulate ER–mitochondria associations. Moreover, we demonstrate that TDP-43, a protein pathologically linked to amyotrophic lateral sclerosis and fronto-temporal dementia perturbs ER–mitochondria interactions and that this is associated with disruption to the VAPB–PTPIP51 interaction and cellular Ca2+ homeostasis. Finally, we show that overexpression of TDP-43 leads to activation of glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) and that GSK-3β regulates the VAPB–PTPIP51 interaction. Our results describe a new pathogenic mechanism for TDP-43.