Science揭秘神经元的“导航仪”

　　

生物通报道：保持对称是发育过程中的一个重要问题。就像胚胎一样，大脑、脊髓和机体的许多部分需要生长成为左右相同的两个等分。但神经细胞比较特别，它们常常需要从机体一侧跨越到另一侧，将特定大脑区域的指令传达到对侧的肢体。现在，一项新研究揭示了信号分子为神经元指引方向的具体机制，文章发表在上周的Science杂志上。

神经元的轴突尖端具有特殊的受体，专门感知引导神经元生长的化学信号。Memorial Sloan Kettering癌症中心和洛克菲勒大学的研究人员对轴突导向因子Netrin-1进行了深入研究，揭示了它与特定受体相互作用的具体机制。

“在轴突的发育过程中，神经元表面会形成关键的复合物，确保轴突向正确的方向生长。现在，我们首次获得了这一复合体的关键结构，”Memorial Sloan Kettering癌症中心的结构生物学家Dimitar Nikolov说。“了解这一信息，可以帮助我们更好的理解神经回路的形成，并在此基础上开发新药治疗脊髓或脑部损伤。”

此前洛克菲勒大学的Marc Tessier-Lavigne教授曾发现，在神经系统的发育过程中，信号分子Netrin-1能够通过吸引和排斥指引神经元的轴突生长，这一信号对于轴突导向和神经元迁移非常关键。（延伸阅读：Nature重大成果：新技术展现透明的完整大脑）

为了进一步解析这一重要信号分子的作用机制，Nikolov实验室的Kai Xu等人通过X射线成像技术获得了Netrin-1的蛋白结构。研究显示，Netrin-1两端有两个不同的结合位点，可以同时与不同受体结合。在此基础上，Netrin-1能够以不同的方式影响表达不同受体组合的神经元，Nikolov说。

人们已经知道，连合神经元（commissural neuron）通过DCC受体感知Netrin-1。而这项新研究指出，与DCC结构相似的Neogenin也是哺乳动物的一种Netrin-1受体。这两种受体共同起作用，为连合神经元的生长指引方向。

一侧大脑对另一侧机体的运动控制，依赖于连合神经元的功能。如果DCC的编码基因发生突变，就会干扰整个控制系统，导致与镜像运动有关的疾病。这种疾病的患者不能单独移动一侧肢体，当患者一侧肢体作随意运动时，另一侧肢体几乎同时出现相同的不随意运动。

DCC和neogenin属于剪切异构体，二者虽然有一定的结构差异，但都能与Netrin-1结合。信号分子可以通过这两种受体，实现多样化的调控效果。

“我们获得了轴突导向因子起作用时的结构基础，鉴定了一种参与轴突导向的新受体。这些信息可以帮助人们更加深入的理解神经元连接的形成，及其相关故障发生时的致病机理，” Tessier-Lavigne说。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Structures of netrin-1 bound to two receptors provide insight into its axon guidance mechanism

Netrins are secreted proteins that regulate axon guidance and neuronal migration. DCC is a well-established Netrin-1 receptor mediating attractive responses. We provide evidence that its close relative neogenin is also a functional Netrin-1 receptor that acts with DCC to mediate guidance in vivo. We determined the structures of a functional Netrin-1 region, alone and in complexes with neogenin or DCC. Netrin-1 has a rigid elongated structure containing two receptor-binding sites at opposite ends through which it brings together receptor molecules. The ligand/receptor complexes reveal two distinct architectures: a 2:2 heterotetramer and a continuous ligand/receptor assembly. The differences result from different lengths of the linker connecting receptor domains FN4 and FN5, which differs among DCC and neogenin splice variants, providing a basis for diverse signaling outcomes.