可杀死三阴性乳腺癌细胞的病毒

根据宾夕法尼亚州大学医学院的研究人员报道，一种不引起疾病的病毒，可杀死三阴性乳腺癌细胞，并杀死由小鼠中由这些细胞发展起来的肿瘤。了解这种病毒如何杀死肿瘤，可能会带来新的乳腺癌治疗方法。相关研究结果发表在最近的《Cancer Biology & Therapy》杂志。

　　

生物通报道：根据宾夕法尼亚州大学医学院的研究人员报道，一种不引起疾病的病毒，可杀死三阴性乳腺癌细胞，并杀死由小鼠中由这些细胞发展起来的肿瘤。了解这种病毒如何杀死肿瘤，可能会带来新的乳腺癌治疗方法。

腺相关病毒2型（AAV2）可感染人类，但是不会引起疾病。在以前的研究中，研究人员检测了这种病毒对各种侵袭程度乳腺癌和HPV（人乳头瘤病毒）阳性宫颈癌细胞的影响。该病毒可在肿瘤细胞中启动细胞凋亡——自然的细胞死亡，而不影响正常的细胞。

微生物学和免疫学特聘教授Craig Meyers博士称：“乳腺癌的治疗仍然很困难，因为有多个信号通路可促进肿瘤的生长，对治疗产生耐药性。”

信号转导通路涉及细胞中协力控制细胞功能（如细胞分裂）的分子。例如，这个过程中的第一个分子开始接收信号。然后它告诉另一个分子开始运转，以此类推。

因为肿瘤的差异，乳腺癌的治疗方法在患者之间有所不同。一些肿瘤含有雌激素或孕激素激活的蛋白质受体。其他一些肿瘤则响应另一个蛋白，称为人类表皮生长因子受体2（HER2）。这些肿瘤的治疗方法都有所不同。

三阴性乳腺癌没有任何一个这类蛋白质，通常是侵袭性的。Meyers称：“现在，迫切需要开发一种新的治疗方法，有效地治疗三阴性乳腺癌。”

在目前的研究中，研究人员检测了AAV2对三阴性乳腺癌代表性细胞株的影响。相关研究结果发表在最近的《Cancer Biology & Therapy》杂志。

在实验室中，AAV2通过激活称为半胱天冬酶（caspases，细胞自然死亡所必不可少的）的蛋白质，可杀死100%的细胞。此外，与以往的研究一致，AAV2感染的癌细胞产生更多的Ki-67——一种免疫系统激活蛋白，和c-Myc——帮助提高细胞生长和诱导细胞凋亡的一种蛋白质。癌细胞生长放缓了17天，所有细胞在21天后都死亡。AAV2介导代表低和高等级癌症的多个乳腺癌细胞系的细胞致死，靶定肿瘤细胞而不依赖激素或生长因子分类。

然后，研究人员将AAV2注入小鼠中的人乳腺癌细胞株来源、没有功能免疫系统的肿瘤。注入AAV2的小鼠，比未处理的小鼠活的时间长，没有表现出患病迹象，而未处理的小鼠则不同。在治疗的小鼠中，肿瘤大小有所减少，细胞死亡的面积明显可见，在研究中所有接受AAV2治疗的小鼠都存活下来，与未治疗小鼠形成鲜明的对比。

Meyers称：“这些结果非常有意义，因为对治疗反应的肿瘤坏死——或死亡，也可以用来作为一种有效的治疗策略。”

根据Meyers介绍，将来的研究应该考虑在小鼠全身使用AAV2，这将更好地模拟人类中发生的情况。

（生物通：王英）

延伸阅读：《Nature》：同济大学参与发表三阴性乳腺癌最新结果

生物通推荐原文摘要：
Adeno-associated virus type 2 infection of nude mouse human breast cancer xenograft induces necrotic death and inhibits tumor growth
Abstract：We have previously reported that infection with the non-pathogenic, tumor suppressive, wild-type adeno-associated virus type 2 (AAV2) inhibited proliferation of breast cancer-derived lines representing both weakly invasive (MCF-7 and MDA-MB-468), as well as aggressive (MDA-MB-231) cancer types. AAV2-induced death occurred via targeting pathways of apoptosis and necrosis. In contrast, normal human mammary epithelial cells were unaffected upon AAV2 infection. The current study characterizes AAV2 infection and subsequent death of the highly aggressive, triple-negative (ER−/PR−/HER2−) MDA-MB-435 cell line derived from metastatic human breast carcinoma. Monolayer MDA-MB-435 cultures infected with AAV2 underwent complete apoptotic cell death characterized by activation of caspases -7, -8, and -9 and PARP cleavage. Death was further correlated with active AAV2 genome replication and differential expression of viral non-structural proteins Rep78 and Rep52. Cell death coincided with increased entry into S and G2 phases, upregulated expression of the proliferation markers Ki-67 and the monomeric form of c-Myc. Expression of the p16INK4, p27KIP1, p21WAF1, and p53 tumor suppressors was downregulated, indicating marked S phase progression, but sharply contrasted with hypo-phosphorylated pRb. In parallel, MDA-MB-435 breast tumor xenografts which received intra-tumoral injections of AAV2 were growth retarded, displayed extensive areas of necrosis, and stained positively for c-Myc as well as cleaved caspase-8. Therefore, AAV2 induced death of MDA-MB-435 xenografts was modulated through activation of caspase-regulated death pathways in relation to signals for cell cycle controls. Our findings provide foundational studies for development of novel AAV2 based therapeutics for treating aggressive, triple-negative breast cancer types.