PNAS：生物钟紊乱为什么容易致癌

　　

生物通报道：科学家们在哺乳动物细胞中，为人们解析了细胞分裂周期与机体昼夜节律（生物钟）的同步现象。这项研究不仅能告诉我们，为何长期生物钟紊乱的人容易患上癌症，还能帮助医生们在一天中选择最合适化疗的时间。相关论文发表在近期的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

在哺乳动物细胞中存在着两种时钟，一个是通过基因调控细胞分裂周期的时钟，另一个是受到机体昼夜节律控制的时钟（也以基因为基础）。为了明确这两个时钟是否同步，Warwick大学的科学家们展开了研究。

过去，人们一直未能在单个细胞中阐明正常昼夜节律背后的时钟机制。而这项研究解决了这个问题，研究人员对单个活细胞进行了多光谱成像和数学建模，跟踪了两种时钟的周期。研究显示，昼夜节律和细胞周期的确是同步的。

为什么之前人们从未观察到这样的同步呢？研究人员指出，之前人们总是先重置细胞内的时钟，以同一大家的出发点。但这样的处理实际上破坏了昼夜节律和细胞周期的1：1关系，使二者形成了一个新的模式，每两个周期进行三次细胞分裂。

这些发现为癌症的发病机制提供了重要的线索。众所周知，长期生物钟紊乱的人（例如从事需要倒班的工作），更容易患上癌症。这项研究告诉我们，如果一个人的昼夜节律被打乱，就会直接影响细胞分裂的时间安排，出现更快速的细胞增殖。（延伸阅读：Cell子刊：生物钟决定你的胖瘦）

“哺乳动物生物钟与细胞周期的协同性，对癌症有重要的影响。 在癌细胞中这种时钟经常受到干扰甚至被关闭，导致细胞更快分裂，而关键的抗癌过程发生混乱（这些过程受到细胞生物钟的调控），”领导这项研究的David Rand教授说。

除了提供一个重要的致癌因素，研究人员还支持了一个方法of怎样选择一天中最佳时间进行化疗。绝大多数化疗药物在细胞分裂周期的特定阶段靶标和攻击细胞。在健康细胞中，生物钟与细胞周期是同步的，就以为着特定时间对化疗特别敏感，而癌细胞中细胞分裂与生物钟不同步。就可以选择治疗时间，避免伤害敏感的健康细胞，同时仍然打击全部的敏感癌细胞。

这项研究为人们展现了一个重要的致癌因素，同时也有助于选择最佳的化疗时间。绝大多数化疗药物在细胞周期的特定阶段展开攻击。与癌细胞不同的是，健康细胞的生物钟与细胞周期保持同步，也就是说健康细胞在一天中的特定时间会对化疗不那么敏感。医生们可以在此基础上选择最佳的治疗时间，在避免伤害健康细胞的同时，有效打击敏感的癌细胞。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Phase locking and multiple oscillating attractors for the coupled mammalian clock and cell cycle

Daily synchronous rhythms of cell division at the tissue or organism level are observed in many species and suggest that the circadian clock and cell cycle oscillators are coupled. For mammals, despite known mechanistic interactions, the effect of such coupling on clock and cell cycle progression, and hence its biological relevance, is not understood. In particular, we do not know how the temporal organization of cell division at the single-cell level produces this daily rhythm at the tissue level. Here we use multispectral imaging of single live cells, computational methods, and mathematical modeling to address this question in proliferating mouse fibroblasts. We show that in unsynchronized cells the cell cycle and circadian clock robustly phase lock each other in a 1:1 fashion so that in an expanding cell population the two oscillators oscillate in a synchronized way with a common frequency. Dexamethasone-induced synchronization reveals additional clock states. As well as the low-period phase-locked state there are distinct coexisting states with a significantly higher period clock. Cells transition to these states after dexamethasone synchronization. The temporal coordination of cell division by phase locking to the clock at a single-cell level has significant implications because disordered circadian function is increasingly being linked to the pathogenesis of many diseases, including cancer.