Nature：解放天然的癌症杀手

　　

生物通报道：癌细胞中的突变会使其产生肿瘤相关的抗原分子，而免疫系统能够针对这些抗原做出应答。这样的应答本该消灭正在癌变的细胞，但肿瘤往往能够躲开免疫的攻击。这是因为，癌细胞能够抑制有调控功能的免疫细胞，例如调节性T细胞和源自骨髓的抑制性细胞。

Ali等人在本期的Nature杂志上指出，为了躲避免疫应答，肿瘤需要胞内激酶PI(3)K（phosphoinositide-3-OH kinase δ）的作用。研究显示，抑制这种酶能够解放受到抑制的免疫应答，增强机体的抗癌能力。

PI(3)K参与了细胞外信号的放大，与增殖、迁移和代谢控制等多种细胞功能有关。突变型PI(3)K可以直接驱动癌症形成，肿瘤周围细胞的PI(3)K也会使癌细胞生长间接受益。这些突变PI(3)K主要是白细胞表达的，包括淋巴细胞和骨髓细胞。

临床研究显示，抑制PI(3)Kδ的药物对淋巴细胞癌特别有效，这些药物应该很快就会得到批准。由于PI(3)Kδ主要在白细胞中表达，人们本以为这些药物对实体瘤可能没什么效果。但这项新研究挑战了这样的观点，拓宽了这类药物的应用范围。

CD8+ T细胞是抗癌免疫应答的主力军，但CD4+调节性T细胞（Treg细胞）会限制这些细胞的杀伤力。在正常情况下，Treg细胞负责避免自身免疫反应和结束免疫应答。Treg细胞的这种限制是癌症免疫疗法中的一大障碍。（延伸阅读：PNAS颠覆癌症的“雪崩效应”）

研究人员发现，失活小鼠的PI(3)Kδ，能够有效抑制多种肿瘤的生长和扩散。这是因为，肿瘤细胞需要PI(3)Kδ才能诱导抑制性Treg细胞的分化。在Treg细胞中去除PI(3)Kδ，能够阻止肿瘤的生长，延长癌症小鼠的生存期。

Treg细胞并不是癌症束缚免疫应答的唯一途径，肿瘤细胞也会激活髓源性抑制细胞（PMN-MDSC），来阻断CD8+ T细胞的细胞毒性。研究显示，抑制PI(3)Kδ不仅减少了Treg细胞的数量，也降低了PMN-MDSC的限制能力，能够大大增强抗癌的免疫应答。

研究人员在胰腺导管腺癌的小鼠模型中，用药物对PI(3)Kδ的活性进行抑制，胰腺导管腺癌是最致命的癌症之一。他们发现，药物使胰腺中的Treg细胞活性受阻，而CD8+ T细胞的数量增加，最终延长了癌症小鼠的生存期。

如果安全性得到证实，那么通过抑制PI(3)Kδ解放机体的天然抗癌力量，将成为癌症治疗的一个理想途径。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Inactivation of PI(3)K p110δ breaks regulatory T-cell-mediated immune tolerance to cancer

Inhibitors against the p110δ isoform of phosphoinositide-3-OH kinase (PI(3)K) have shown remarkable therapeutic efficacy in some human leukaemias1, 2. As p110δ is primarily expressed in leukocytes3, drugs against p110δ have not been considered for the treatment of solid tumours4. Here we report that p110δ inactivation in mice protects against a broad range of cancers, including non-haematological solid tumours. We demonstrate that p110δ inactivation in regulatory T cells unleashes CD8+ cytotoxic T cells and induces tumour regression. Thus, p110δ inhibitors can break tumour-induced immune tolerance and should be considered for wider use in oncology.