锤炼抗癌的利器——双管齐下

　　

生物通报道：二十世纪初期，医生们发现一些癌症患者在受到病毒感染之后，体内的肿瘤得到了抑制。人们将这些攻击肿瘤的天然病毒称为溶瘤病毒。后来科学家们逐渐意识到溶瘤病毒的巨大潜力，开始尝试利用这些病毒直接杀死肿瘤细胞，同时训练免疫系统对癌症发起有效攻击。

让免疫来帮忙

溶瘤病毒不仅能够直接杀死癌细胞，还能训练免疫系统将癌细胞视为威胁。免疫系统的识别能力是其应答机制的核心。在与病原体经年累月的接触中，免疫系统的识别能力不断得到巩固和更新。人们在这一机制的基础上制造出了疫苗（低风险的病毒），让免疫系统学会识别和处理类似的病原体。天花就是这样被消灭的，麻疹、小儿麻痹、带状疱疹等儿童感染也由此得到了控制。

溶瘤病毒能够帮助免疫系统识别和攻击癌症。从本质上看，肿瘤是一大块过度生长的“自身”组织，因此免疫系统对它们的识别能力受到了一定的限制。溶瘤病毒感染癌细胞之后会将其裂解，释放出其中的炎症因子、癌症蛋白和致病性残渣。这时免疫系统就可以做出正确的应答，并在炎症消除后清除剩下的病毒。同时，免疫系统也会牢牢记住这次战斗的对手，癌细胞和病毒。

利用这一机制，人们可以将溶瘤病毒开发成为癌症疫苗。参与癌症疫苗合作计划的一些机构，已经构建了由溶瘤病毒和非溶瘤病毒组成的混合疫苗，其上覆盖着常见的癌症抗原NY-ESO-1。他们用这种疫苗帮助黑色素瘤患者的免疫系统做出抗癌应答。研究显示，免疫细胞对NY-ESO-1的应答越强，治疗效果就越好。其中，先接种牛痘疫苗后接种禽痘疫苗的患者活得最长。

除此之外，溶瘤病毒还能重新唤醒机体的免疫系统，尤其是在癌症手术之后。在大型手术之后，机体往往会关闭所有非必须的系统（包括免疫系统），将能量投入到修复过程中去。这就给漏网的恶性组织提供了活化、生长和扩散的理想环境。而溶瘤病毒可以克服这样的免疫缺陷，这些病毒的出现能够激活免疫系统，推动免疫细胞成熟并使其恢复功能。尽管还不清楚这一现象的具体机制，渥太华医院研究所的Rebecca Auer团队已经成功使用溶瘤病毒Maraba和牛痘病毒，在小鼠肿瘤手术后成功激活了免疫细胞，恢复了它们分泌细胞毒性分子和抗肿瘤细胞因子的能力，阻止了癌症的复发。（延伸阅读：Nature特写：如何捕捉癌细胞的一举一动）

在抗癌斗争中得到免疫系统的帮助，将大大提高药物对转移瘤的治疗效果。免疫细胞几乎能到达任何地方，经过溶瘤病毒的训练，这些免疫细胞能够有效识别和摧毁转移瘤。举例来说，将溶瘤病毒注射到小鼠左腿的肿瘤，也能对右腿的肿瘤产生治疗效果。人们在用T-VEC治疗转移性黑色素瘤患者时，也发现了类似的现象。研究显示，注射溶瘤病毒能够成功缓解受到感染的肿瘤和未受感染的转移瘤。

双管齐下的免疫疗法

传统的免疫疗法，主要通过活化刺激通路或者失活抑制通路来调节免疫系统。Provenge是首个面世的这类药物，它于2010年被FDA批准用于前列腺癌治疗。Provenge包括载有前列腺特异性抗原（PAP）的树突状细胞和一种细胞因子，能够刺激患者机体产生抗肿瘤的免疫应答。之后，FDA和欧洲药品管理局又批准了首个激活免疫系统的单克隆抗体——ipilimumab，这种药物旨在激活黑色素瘤患者体内的T细胞。

---

时至今日，免疫疗法正在逐渐成为抗癌研究的主流。举例来说，NIH的Steve Rosenberg团队从患者肿瘤分离免疫细胞，将其活化并在体外扩增，然后再输回患者体内，以治疗转移性黑色素瘤。宾夕法尼亚大学的Carl June团队，正在通过基因工程构建能识别癌症靶标的免疫细胞，用来治疗B细胞淋巴瘤等液态瘤。

溶瘤病毒本身也属于一种免疫疗法，需要依赖免疫系统来释放全部的抗癌潜力。将溶瘤病毒与传统免疫疗法结合起来，有望大大增强机体的免疫应答，获得更好的癌症治疗效果。纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心在这一方面取得了令人兴奋的成果，他们将溶瘤病毒与单克隆抗体联合使用，更好地控制了转移性的黑色素瘤。此外，数学模型也告诉我们，溶瘤病毒和免疫疗法联用的确可以提高抗癌的效果。

越来越多的证据表明，免疫系统是癌症药物取得长期疗效的关键。如果免疫系统可以通过训练，像识别病毒感染一样有效识别肿瘤，我们就会进入癌症治疗的黄金时代。溶瘤病毒能够将肿瘤与感染性刺激联系起来，帮助免疫系统对抗癌症。实际上，已经有一些包括溶瘤病毒的联合疗法，在癌症患者中起到了长期的治疗作用。

能帮助免疫系统攻击癌细胞的，并不只有病毒。一些细菌不仅能够增加肿瘤对病毒的敏感性，它们本身也可以引起抗癌的免疫应答。可见，病原体将成为机体的好朋友，帮助免疫系统击败癌症。（上接：锤炼抗癌的利器——溶瘤病毒）

相关文献：

1.G. Dock, “The influence of complicating diseases upon leukemia,” Am J Med Sci, 127:563-92, 1904.

2.C. Levaditi, S. Nicolau, “Vaccine et néoplasmes,” Ann Inst Pasteur, 37:443-47, 1923.

3.R.R. Smith et al., “Studies on the use of viruses in the treatment of carcinoma of the cervix,” Cancer, 9:1211-18, 1956.

4.T. Asada, “Treatment of human cancer with mumps virus,” Cancer, 34:1907-28, 1974.

5.W.M. Hammon et al., “Oncolytic potentials of nonhuman viruses for human cancer. I. Effects of twenty-four viruses on human cancer cell lines,” J Nat Cancer Inst, 31:329-45, 1963.

6.J. Brun et al., “Identification of genetically modified Maraba virus as an oncolytic rhabdovirus,” Mol Ther, 18:1440-49, 2010.

7.R. Cawood et al., “Use of tissue-specific microRNA to control pathology of wild-type adenovirus without attenuation of its ability to kill cancer cells,” PLOS Pathog, 5 (5):e1000440, 2009.

8.R.E. Edge et al., “A let-7-specific MicroRNA-sensitive vesicular stomatitis virus demonstrates tumor-specific replication,”, Mol Ther, 16:1437-43, 2008.

9.K. Odunsi et al., “Efficacy of vaccination with recombinant vaccinia and fowlpox vectors expressing NY-ESO-1 antigen in ovarian cancer and melanoma patients,” PNAS, 109:5797-802, 2012.

10.J. Zhang et al., “Maraba MG1 virus enhances natural killer cell function via conventional dendritic cells to reduce postoperative metastatic disease,” Mol Ther, doi:10.1038/mt.2014.60, 2014.

11.D. Zamarin et al., “Localized oncolytic virotherapy overcomes systemic tumor resistance to immune checkpoint blockade immunotherapy,” Science Trans Med, 6:226ra32, 2014.

12.H.L. Kaufman, S.D. Bines, “OPTIM trial: A Phase III trial of an oncolytic herpes virus encoding GM-CSF for unresectable stage III or IV melanoma,” Future Oncology, 6:941-49, 2010.   

13.G.Q. Phan, S.A. Rosenberg, “Adoptive cell transfer for patients with metastatic melanoma: the potential and promise of cancer immunotherapy,” Cancer Control, 20:289-97, 2013.

14.M. Kalos et al., “T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia,” Science Trans Med, 3:95ra73, 2011.

15.F. Le Boeuf et al., “Model-based rational design of an oncolytic virus with improved therapeutic potential,” Nat Comm, 4:1974, 2013.

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文：

Tactical Maneuvers