Cancer Cell：癌症与经典信号Notch

　　生物通报道：自2004年科学家们确定了Notch是一种对白血病形成非常重要的癌基因之后，这一研究领域就成为了癌症热门研究方向之一，近年来研究人员投入了巨大的努力致力于研究Notch在癌症中的作用，为此Cell出版社旗下，著名的癌症期刊Cancer Cell以“Notch in Cancer”为题，介绍了近期的研究进展。

早在100多年前，科学家们就在黑腹果蝇中发现了Notch表型，自此Notch信号成为了一种被广泛关注的关键调控因子，研究发现这种信号能在多种器官和组织中调控细胞命运。

而且在过去二十年间，不少研究证据表明Notch信号通路与癌症发生发展存在重要关联，Notch被认为是一种癌基因。在此次专题的首篇综述文章中，作者探讨了Notch信号通路促癌和抑癌的双方面作用，解析了Notch信号在血液癌症和实体肿瘤中分子机制。并且作者还将这些作用机制与人体癌症治疗过程中，靶向Notch途径的治疗策略联系在了一起。

Notch信号通路与非小细胞肺癌

研究表明，在细胞和动物模型研究中，抑制Notch 1能导致肿瘤细胞死亡的增加。虽然Notch信号通路在许多类型的癌症中是重要治疗靶标，但当前的方法影响Notch家族中的所有成员，这会一直伴随着毒性。

一些新的研究证明Notch1对非小细胞肺癌是必需的，因为它抑制p53（一个著名的肿瘤抑制蛋白，被称为基因组的监护人，因为它的作用是防止突变）。p53蛋白可以修复受损细胞，或迫使细胞发生程序性细胞死亡导致肿瘤细胞死亡。

利用动物模型，研究表明抑制Notch1信号导致最初肿瘤生长减少。此外，中断 Notch 1能通过诱导p53的稳定性大大增加细胞的凋亡。

Notch与Botch

2013年5月，约翰霍普金斯大学的科学家在《Developmental Cell》的一项研究中报道称，他们发现了一种称为Botch的蛋白，在决定干细胞是否分化为构成脑的细胞以及无数的其他组织中发挥着重要的调控作用，并表明Botch在高尔基体内与Notch蛋白发生了互作。

但是这两者之间相互作用的机制还并不清楚，近期这一研究组又查明了Botch蛋白如何阻断Notch信号蛋白的：Botch利用一种从未见过的机制，将一个甘氨酸化学基团替代为另一个可物理性阻断furin酶活性的化学基团。

事实上，Notch是一个四蛋白家族，在小鼠和人中具有完全相同的性能和活性。这些蛋白位于细胞周围的细胞膜中，在那里它们充当受体的作用，通过在细胞内开启一个信号连锁反应，响应细胞外的特定信号。Notch负责很多事情，从获得干细胞，到发育成不同的器官，到帮助产生红血细胞。最大的问题是，一个看似简单的信号系统如何能够具有如此不同的效果。

自Notch从细胞的蛋白制造中心出现，到它能够在细胞膜内发挥作用之前，会发生几件事情。其中一件是在蛋白质的一个特定部位添加化学基团甘氨酸。之后，一个称为furin（弗林蛋白酶）的酶可在靠近甘氨酸的部位切断Notch。Botch将甘氨酸从furin的切割点上移除。了解Botch如何作用于Notch，可能有助于科学家们理解发育的生物化学过程。对Botch靶向的甘氨酸附近的Notch区域突变相关的一些白血病的治疗，也具有一定的影响。

（生物通：万纹）

原文摘要：

From Fly Wings to Targeted Cancer Therapies: A Centennial for Notch Signaling
Ntziachristos et al.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2014.02.018
Cancer Cell, Vol. 25, Issue 3

Complementary Genomic Screens Identify SERCA as a Therapeutic Target in NOTCH1 Mutated Cancer
Roti et al.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2013.01.015
Cancer Cell, Vol. 23, Issue 3

A Critical Role for Notch Signaling in the Formation of Cholangiocellular Carcinomas
Zender et al.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2013.04.019
Cancer Cell, Vol. 23, Issue 6

A Rare Population of CD24+ITGB4+Notchhi Cells Drives Tumor Propagation in NSCLC and Requires Notch3 for Self-Renewal
Zheng et al.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2013.05.021
Cancer Cell, Vol. 24, Issue 1