锤炼抗癌的利器——溶瘤病毒

　　

生物通报道：有些病毒天然就具有靶向肿瘤细胞的能力，人们将它们统称为溶瘤病毒。如今，溶瘤病毒已经成为了人们对抗癌症的重要武器。

二十世纪初期，医生们发现一些癌症患者在受到病毒感染之后，体内的肿瘤得到了抑制。在那之后，人们逐渐意识到溶瘤病毒的巨大潜力，开始尝试利用这些病毒直接杀死肿瘤细胞，同时训练免疫系统对癌症发起有效攻击。

目前市面上虽然只有一种被批准的溶瘤病毒药物（中国），但许多溶瘤疗法已经进入了后期临床试验（包括Amgen公司的T-VEC和SillaJen公司的Pexa-Vec），并且表现出极大的治疗潜力。此外，世界各地的研究者们还在不断开发以溶瘤病毒为基础的抗癌新药。

病毒VS肿瘤

溶瘤病毒能够区分正常细胞和癌细胞，而且更喜欢感染癌细胞。病毒的这种嗜好，依赖于多种肿瘤突变的集体效应。

对于病毒来说，肿瘤能够提供更大的复制机会。而且肿瘤细胞的表面受体更多，让病毒更容易与之结合。为了躲避免疫攻击，肿瘤细胞会沉默先天免疫系统（比如干扰素信号传导），而这样的机制对病毒同样有利。为了支持自身的快速增殖，肿瘤细胞中的核苷酸的水平更高，为病毒复制提供了丰富的物质基础。此外，肿瘤能够通过关闭死亡通路实现永生，为病毒提供永久性住所。

然而，病毒和癌细胞之间的关系并不是互惠互利的。一旦病毒进入肿瘤细胞，就会根据自己的生命周期将其裂解和破坏。它们还能关闭肿瘤的血液供给，激活肿瘤特异性的免疫细胞，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，有效杀死肿瘤细胞。

二十世纪五十年代中期，美国NIH的研究人员观察到，腺病毒可以杀死体外培养的HeLa细胞。他们在此基础上开发了首个溶瘤病毒抗癌法，并将其用于宫颈癌的治疗，但这些患者最终都未能幸存。差不多同一时期，早期化疗展现出了自己强大的抗癌能力，于是人们将溶瘤病毒摆在一边，将化疗作为癌症的主要治疗法。

差不多二十年后，溶瘤病毒才迎来了自己的强势回归。1974年日本医生Teruo Asada发表了一系列图片，向人们展示了腮腺炎病毒缩小肿瘤的强大能力。这些对比强烈的图片，让溶瘤病毒再度引起了人们的注意。（延伸阅读：PNAS惊人发现：抗癌药物竟会诱发肿瘤）

寻找完美的溶瘤病毒

空气、土壤、水，病毒几乎无处不在。尽管许多人类病毒是强大的癌症杀手，但它们也有脱离免疫系统控制的风险。最完美的溶瘤病毒，需要在抗癌活性和安全性之间找到平衡。在这些病毒完成抗癌使命之后，免疫系统要能够将其彻底清除。

 

---

每种病毒都有自己独特的一面，找到安全而有效的抗癌病毒并不容易。1963年匹兹堡大学的William Hammon在24种非人类的动物病毒中进行筛选，找到了六种潜在的癌症杀手。最终Hammon的溶瘤病毒名单被缩减为两个，牛和马的疱疹病毒，这两种病毒至今还在被人们研究。

目前，人们主要在腺病毒、疱疹病毒、棒状病毒、痘病毒、副粘病毒、呼肠孤病毒、囊膜病毒、细小病毒和小核糖核酸病毒中寻找可用的溶瘤病毒。据统计，现在有不少于50种溶瘤病毒进入了临床试验。

加拿大东安省儿童医院研究所(Children's Hospital of Eastern Ontario Research Institute)的David Stojdl实验室，一直致力于在棒状病毒家族中筛选合适的溶瘤病毒。他们筛选了来自世界各地的棒状病毒分离株，最终找到了强大的溶瘤病毒Maraba。研究显示，Maraba病毒能够杀死大肠、乳腺、中央神经系统、皮肤、肺、卵巢和前列腺的肿瘤。据称，改造后的Maraba病毒在小鼠和瘊子中表现出了安全的抗癌能力，今年晚些时候这种病毒将进入1期临床试验。

构建更好的病毒

除了寻找天然的溶瘤病毒之外，人们也在尝试创造更强大的溶瘤病毒，传统方法是让病毒在肿瘤组织中进行多轮复制，或者用UV照射催生病毒突变株。这样得到的病毒往往具有更优异的性能，例如在敏感细胞中高效扩散、更快复制出大量病毒群体、或者生成更多合胞体等等。

随着遗传重组技术的出现，对溶瘤病毒安全性和有效性的改良也变得容易起来。虽然许多病毒对肿瘤的亲和力高于正常组织，不过为了安全起见人们还是通过基因工程，增强了病毒复制对肿瘤特征的依赖。

Amgen公司的 T-VEC和SillaJen公司的Pexa-Vec，就含有锁定其肿瘤特异性的特殊突变，这些突变针对的是肿瘤对干扰素应答的影响。改良版Maraba病毒也含有类似的突变，此外研究者们还增强了这种病毒在肿瘤细胞中的复制率和毒性效应。

在高通量基因组分析技术的帮助下，人们现在可以从头设计溶瘤病毒。基因组分析能够揭示单个基因对病毒关键性能的影响，比如感染能力、传播能力、生存能力、免疫活化能力和抗癌能力。在此基础上，研究者们可以设计出完美的癌细胞杀手。举例来说，Stojdl实验室的研究人员使用高通量自动化技术筛选了数千个基因，确定了溶瘤性牛痘病毒的最小骨架。他们正在癌细胞中解析，阻碍溶瘤病毒活性的通用基因，希望由此设计出携带microRNA的溶瘤病毒，对这些基因进行抑制。（下接：锤炼抗癌的利器——双管齐下）

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文：

Tactical Maneuvers