军事医学科学院Cell子刊揭示癌症免疫新机制

　　

生物通报道  来自军事医学科学院国家生物医学分析中心的研究人员证实，在巨噬细胞分化过程中miRNA-324-5p对CUEDC2表达的调控是防止不适当炎症反应发生的关键机制。miRNA-324-5p-CUEDC2轴调控失常可导致巨噬细胞功能障碍，从而促进结直肠癌发展。这些研究结果发表在近期的《Cell Reports》杂志上。

军事医学科学院的李涛（Tao Li）副研究员和夏晴（Qing Xia）副研究员是这篇论文的共同通讯作者。前者主要从事先天免疫调控研究，特别是关于单核-巨噬细胞、树突状细胞的功能调控研究。后者则主要从事肿瘤发生机制研究，包括细胞周期调控及其功能异常在肿瘤发生中的作用、炎症诱发肿瘤的调控机制和靶标研究等。

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）又称大肠癌，是第三大最常见的恶性肿瘤（延伸阅读：贺福初院士Nature子刊揭示癌症新机制 ）。众所周知，肠道炎症是导致CRC的主要原因之一。炎性肠病(IBDs)是一种肠道炎症性疾病，其往往会导致结肠炎相关癌症（CAC)形成。像许多的实体瘤一样，结直肠癌被包括巨噬细胞在内的各种免疫细胞浸润。

巨噬细胞是在宿主防御和炎症中起重要作用的一类先天免疫细胞。单核细胞衍生的巨噬细胞存在于全身的许多组织中。巨噬细胞具有高度的可塑性，可在不同的生理或病理环境中极化形成具有不同功能的特殊亚型。存在于肿瘤中的巨噬细胞通常被称作为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)。动物模型及临床研究表明，TAMs以各种方式，例如生成促血管生成因子、免疫调控和组织重塑促进了肿瘤进展及转移。肿瘤衍生分子，例如IL-4可诱导巨噬细胞独特的状态促进肿瘤生长。但目前对于TAM发挥功能的潜在机制仍不清楚。

近期的一些研究显示，巨噬细胞是通过生成一些促肿瘤细胞因子来促进肿瘤发生。通常，促炎细胞因子生成处于几条信号通路的紧密控制之下，NF-kB在其中充当了中心调控因子。NF-kB信号负向调控因子例如NLRP12和CYLD发生缺陷，可导致对结肠炎症过敏及肿瘤发生。在以往的研究中，军事医学科学院的研究人员曾报告称发现CUEDC2调控了NF-kB信号，表明它有可能是一个重要的炎症调控分子。

在这篇新文章中，研究人员证实CUEDC2是巨噬细胞功能的一个关键调控因子，并且在保护机体对抗结肠炎相关的肿瘤发生中起至关重要的作用。他们发现在巨噬细胞分化过程中CUEDC2表达显著上调，CUEDC2缺陷可导致过度生成促炎细胞因子。在巨噬细胞中CUEDC2水平受到miR-324-5p的调控。他们发现Cuedc2基因敲除（KO）小鼠对于葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎更为敏感，巨噬细胞移植结果表明，敏感度增加是由于缺失CUEDC2的巨噬细胞功能失常所导致。

此外，研究人员还发现Cuedc2 KO小鼠更容易形成结肠炎相关的癌症。重要的是，在人类结直肠癌巨噬细胞中几乎无法检测到CUEDC2的表达，这种CUEDC2表达下降与高水平的IL-4和miR-324-5p相关。

这些结果表明了，CUEDC2在调控巨噬细胞功能中发挥了至关重要的作用，并且与结肠炎和结肠肿瘤的形成相关联。新研究为治疗结直肠癌提供了潜在的新靶点。

（生物通：何嫱）

作者简介：

李涛

军事医学科学院 副研究员

1979年6月生于青海西宁。2003年毕业于第四军医大学，获学士学位，2008年毕业于军事医学科学院，获博士学位。 2008年-2010年在美国国立卫生研究院（NIH）做访问学者。

主要业绩：
主要从事先天免疫调控研究，特别是关于单核-巨噬细胞、树突状细胞（Dendritic Cell）的功能调控研究。将先天免疫调控与肿瘤发生、发展联系起来，以期发现免疫调控失常在肿瘤发生中的作用。近年来在先天免疫调控与炎症反应、巨噬细胞分化与功能、MicroRNA在炎症反应中的新机制，以及肿瘤相关巨噬细胞的功能研究中取得重要突破。主要研究成果发表在Nature Immunology、Nature Cell Biology、Molecular Cell等杂志上。2008-2010年在美国国立卫生研究院（NIH）做访问学者，2011年被评选为“北京市科技新星”，2013年获得国家科技部首届“863”青年科学家基金。作为课题负责人承担国家自然科学基金、863计划、973计划等多项课题研究。

夏晴

军事医学科学院 副研究员 研究生导师;国家生物医学分析中心细胞生物学实验室 副主任
：
1973年6月生于四川泸州。1994年毕业于第三军医大学，获学士学位。2002年毕业于第二军医大学，获博士学位。

主要业绩：
主要从事肿瘤发生机制研究，包括细胞周期调控及其功能异常在肿瘤发生中的作用、炎症诱发肿瘤的调控机制和靶标研究等。近年来在J B C、J Proteome Res、BMC Medical Genomics、JMCC、EMBO J、PNAS、 Nature Cell Biology等杂志上发表论文30余篇。相关研究成果获北京市科学技术一等奖和二等奖各1项。先后主持国家自然科学基金、国家科技支撑计划、转基因重大专项等多项课题。

生物通推荐原文摘要：

Dysregulation of the MiR-324-5p-CUEDC2 Axis Leads to Macrophage Dysfunction and Is Associated with Colon Cancer

CUEDC2, a CUE-domain-containing protein, modulates inflammation, but its involvement in tumorigenesis is still poorly understood. Here, we report that CUEDC2 is a key regulator of macrophage function and critical for protection against colitis-associated tumorigenesis. CUEDC2 expression is dramatically upregulated during macrophage differentiation, and CUEDC2 deficiency results in excessive production of proinflammatory cytokines. The level of CUEDC2 in macrophages is modulated by miR- 324-5p. We find that Cuedc2 KO mice are more susceptible to dextran-sodium-sulfate-induced colitis, and macrophage transplantation results suggest that the increased susceptibility results from the dysfunction of macrophages lacking CUEDC2. Furthermore, we find that Cuedc2 KO mice are more prone to colitis-associated cancer. Importantly, CUEDC2 expression is almost undetectable in macrophages in human colon cancer, and this decreased CUEDC2 expression is associated with high levels of interleukin-4 and miR-324-5p. Thus, CUEDC2 plays a crucial role in modulating macrophage function and is associated with both colitis and colon tumorigenesis.