《Blood》解析一种癌症药物抗血栓形成机制

多发性骨髓瘤会产生高风险的血管血栓形成，蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Velcade）能够降低血栓形成风险，但是其背后的分子基础仍然是未知的。最近发表在《Blood》上的一篇论文，对其背后的机制进行了解析。

　　

生物通报道：最近，美国凯斯西储大学的研究人员发现，目前用于治疗癌症的一种药物，有可能保护成千上万的人免受血管血栓的致命影响。

多发性骨髓瘤——一种骨癌和细胞淋巴瘤，是一种特别恶性的非霍奇金氏淋巴瘤，会产生高风险的血管血栓形成，通过免疫调节剂治疗进一步得以增强。引入注目的是，蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Velcade，一种蛋白解体抑制剂）能够降低血栓形成风险，但是其背后的分子基础仍然是未知的。在2008年，美国食品和药物管理局批准硼替佐米用于治疗多发性骨髓瘤，它除了能攻击癌细胞之外，还被证明可有助于防止许多疾病中常见的凝块发展。

这项研究结果发表在2014年6月12日的《Blood》杂志。血液学家、医学助理教授Lalitha Nayak博士称，硼替佐米的抗血栓作用是由KLF2所决定的，KLF2是Kruppel样因子（血管健康的主调控器）家族的一部分。

Nayak也是凯斯西储大学Mukesh Jain博士实验室的成员，她解释说：“我们认为，如果我们能查明硼替佐米是如何防止血栓形成的，我们就可能会进一步了解，为什么我们的患者会出现凝块，我们就能做些什么来帮助他们。”

KLF2具体是转录因子的Kruppel样基因家族的一个蛋白质，能防止人体主要血管中的血块形成。（转录因子是一种蛋白质，控制遗传信息的流动，为我们的身体如何发挥作用提供指令）。

心脏病学家和医学教授Jain称：“在过去的十年中，我们实验室的工作已经将Kruppel样因子确立为血管健康的节点调节器。Nayak医生一个很好的有根据的猜测是，硼替佐米对血管功能的积极作用，与这个家族中的一员有关。”

Nayak同意这种猜测，她说：“我们推测，硼替佐米通过增加KLF的水平，来防止血栓形成。”

她带着好奇，在实验室中惊喜地观察到了硼替佐米的血栓保护作用。在调查中，Nayak首先发现，硼替佐米治疗可使小鼠对血栓形成有抵抗力。接下来，她证明，在KLF家族的17个成员中，硼替佐米能特别强有力地诱导KLF2水平。最后，她通过将硼替佐米注入KLF2基因缺失小鼠中，证实了KLF2的重要性。虽然硼替佐米治疗可保护正常小鼠避免血栓形成，但这种效应在KLF2基因缺失小鼠中并不存在。Nayak 称：“这告诉我们，对于硼替佐米防止血栓形成的能力来说，KLF2是多么的重要。”

这项研究的结果，有可能改变易发生血栓形成的患者的血栓形成管理，特别是在目前治疗方式不足的情况下。这种情况的一个例子是抗磷脂抗体综合征（APLS），这种疾病患者不论在动脉还是静脉，血栓形成的风险都有所增加。这种疾病经常影响年轻女性，对这类患者来说，还没有有效的抗血栓形成策略。此外，目前使用的抗血栓治疗方法，可增加出血的风险。虽然硼替佐米能防止血栓形成，并没有增加并发性出血，因此，这种药物可成为APLS患者的一种潜在的治疗选择。

Nayak称：“血管血栓是世界各地死亡和残疾的头号原因。我们的研究表明， KLF2的水平增加，提供了一个有利的血管保护作用。”

目前，可以利用硼替佐米，从药理学上修改KLF2水平。重要的是，研究表明，即使以低于骨髓瘤患者治疗所用的药物剂量使用，硼替佐米也能诱导KLF2水平，并防止血栓形成。

Nayak称：“我们不是试图杀死癌症，所以我们从较小剂量的药物开始。在我们的研究中，我们使用动物研究常用剂量的三分之一，发现这个较低剂量仍然能引起良好的抗血栓作用。”

此外，KLF2本身也可以作为一种生物标志物。Jain指出：“检测血液细胞中的KLF2水平，可能告诉医生关于患者血栓性事件的风险。这能帮助我们确定，哪些患者可能会从血栓形成的前期治疗中受益。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
The thromboprotective effect of Bortezomib is dependent on the transcription factor Kruppel-like factor 2 (KLF2)
Abstract: Multiple myeloma confers a high risk for vascular thrombosis, one that is enhanced further by treatment with immunomodulatory agents. Strikingly, inclusion of the proteasome inhibitor bortezomib reduces thrombotic risk, yet the molecular basis for this observation remains unknown. Here, we show that bortezomib prolongs thrombosis times in the carotid artery photochemical injury assay in normal mice. Cell-based studies show that bortezomib increases expression of the transcription factor Kruppel-like factor 2 (KLF2) in multiple cell types. Global postnatal overexpression of KLF2 (GL-K2-TG) increased time to thrombosis while global postnatal deletion of KLF2 (GL-K2-KO) conferred an anti-parallel effect. Finally, studies in GL-K2-KO mice showed that the thromboprotective effect of bortezemib is KLF2-dependent. These findings identify a transcriptional basis for the anti-thrombotic effects of bortezomib.