克服HER2靶向癌症治疗耐药性的关键

最近，都柏林圣三一学院药科学院的科学家们，发现了一种新的生物标志物，可能有助于克服较新和更靶向性抗癌药物的耐药性，例如用于HER2阳性肿瘤的赫赛汀。这些发现也有助于早期识别哪些患者将从这些治疗中受益更多。相关研究结果最近发表在国际权威癌症杂志《Cancer Research》。

　　

生物通报道：相当大比例的HER2阳性乳腺癌，会产生HER靶向药物的内在性和获得性耐药性。因此，仍然需要确定某些预测生物标志物，以改善患者的选择，并克服这些类型的药物耐药性。

最近，都柏林圣三一学院药科学院的科学家们，发现了一种新的生物标志物，可能有助于克服较新和更靶向性抗癌药物的耐药性，例如用于HER2阳性肿瘤的赫赛汀。这些发现也有助于早期识别哪些患者将从这些治疗中受益更多。

由圣三一学院药理学副教授Lorraine O’Driscoll带领的研究小组，研究了乳腺癌细胞和它们的胞外囊泡（外来体）——是释放出细胞的信息“包裹”。他们发现了一个称为神经调节肽（Neuromedin U，NmU）的分子，这个分子与HER2阳性肿瘤抗癌新药物的耐药性有密切的关系。这表明，NmU可以作为一种生物标志物，来指示特定患者的反应可能性，对这些药物耐药性的管理，也非常的重要。相关研究结果最近发表在国际权威癌症杂志《Cancer Research》。

大约四分之一的乳腺癌患者为HER2阳性，这类癌细胞中HER2蛋白的数量，高于正常细胞，与患者的较差预后相关。众多相对较新的靶向抗癌药物，近年来被用于治疗HER2阳性乳腺癌和其他癌症（如HER2阳性胃癌）。最著名的一种药物是赫赛汀（曲妥珠单抗），但在这个家族中也有其他较新的药物，包括拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼、帕妥珠单抗、T-DM1。

说到使用这些较新抗癌药物的一些患者所面临的挑战，O’Driscoll教授说：“许多HER2阳性肿瘤患者从这些药物中获得很大益处。然而，不幸的是，有些患者，根据HER2检测他们似乎是合适的候选者，却并没有从这些治疗中获得最大的预期益处。他们可能对治疗有天然的抗性，用当前可利用的试验不能检测到，而另一些患者在最初可能会对治疗有反应，但是后来会变得反应迟钝，或对治疗产生耐药性。”

O’Driscoll教授继续说：“临床医生迫切需要某种方法，来预测哪个HER2肿瘤患者可能会真正从治疗中获益，既保证给患者提供最佳的治疗，又确保这些非常昂贵的药物能发挥出最大的益处。我们的研究结果可提供一种新的方法，来预测或识别先天性和获得性耐药性，克服它，并可能阻断或防止耐药性。这将使患者能从这些特定的抗癌治疗中获得最大的益处，并帮助医生更快速地识别其他患者，并给予他们更合适的治疗方案。”

科学家们还发现，细胞外NmU的水平反映出，如果在细胞内它有所显示，就可以作为一种“胞外”血为基础的标志物。与检测组织内的生物标志相比，这种生物标志物可让医生通过一个微创的血液检测试验，获取和抽样检验NmU的水平。

他们还发现，通过调整细胞中的NmU数量，就可以恢复这个抗癌药物家族的敏感性，并提供一种方法，有助于阻止或克服严重的耐药性问题。

该研究小组进行的其他研究发现，阻断NmU也能显著延缓体内肿瘤的生长，他们计划在该地区开展进一步的研究。

（生物通：王英）

延伸阅读：Nature子刊：治疗HER2阳性乳腺癌的新方法

生物通推荐原文摘要：
Neuromedin U: a candidate biomarker and therapeutic target to predict and overcome resistance to HER kinase inhibitors
Abstract：Intrinsic and acquired resistance to HER-targeting drugs occurs in a significant proportion of HER2-overexpressing breast cancers. Thus, there remains a need to identify predictive biomarkers that could improve patient selection and circumvent these types of drug resistance. Here we report the identification of neuromedin U (NmU) as an extracellular biomarker in cells resistant to HER-targeted drugs. NmU overexpression occurred in cells with acquired or innate resistance to lapatinib, trastuzumab, neratinib, afatinib, all all of which displayed a similar trend and suggested NmU induction may be an early response. An analysis of 3489 cases of breast cancer showed NmU to be associated with poor patient outcomes, particularly those with HER2-overexpressing tumors independent of established prognostic indicators. Ectopic overexpressino of NmU in drug-sensitive cells conferred resistance to all HER-targeting drugs, whereas RNAi-mediated attentuation sensitized cells exhibiting acquired or innate drug resistance. Mechanistic investigations suggested that NmU acted through HSP27 as partner protein to stabilize HER2 protein levels. We also obtained evidence of functional NmU receptors on HER2-overexpressing cells, with the addition of exogenous NmU eliciting an elevation in HER2 and EGFR expression along with drug resistance. Lastly, we found that NmU appeared to function in cell motility, invasion and anoikis resistance. In vivo studies revealed that NmU attenuation impaired tumor growth and metastasis. Taken together, our results defined NmU as a candidate drug response biomarker for HER2-overexpressing cancers, and a candidate therapeutic target to limit metastatic progression and improve the efficacy of HER-targeted drugs.