Science：lncRNA究竟是大咖还是小角色？

　　

生物通报道：RNA曾被认为只是细胞中的信使分子，后来人们逐渐意识到，RNA具有许多不同的形态和出人意料的功能。近年来，神秘的长非编码RNA（lncRNA）受到了广泛关注，它们的存在是否有意义一直是相关领域的热点话题。

长非编码RNA是长达两百个核苷酸以上的RNA链，此前有研究指出lncRNA与发育、癌症、疼痛和炎症有关。但也有不少人认为，它们只是基因组中的垃圾，是基因转录产生的欺骗性副产物。

在上个月的冷泉港基因组生物学会议上，研究者们展示了一些新证据，证明lncRNA研究并非徒劳无功。举例来说，人们发现在不同组织中有些lncRNA是完全相同的，有些lncRNA对于小鼠的生存必不可少。现在，研究者们已经逐渐从求证lncRNA是否有功能，转变为探讨它的作用机制，哈佛大学的分子生物学家John Rinn说。

大约二十五年前，有两个lncRNA成为了头条新闻：人们发现H19与癌症和胎儿生长有关，而Xist可以关闭第二个雌性X染色体，以确保基因的正确活性。当时这些lncRNA被认为是细胞中的特例，直到2005年大型项目FANTOM揭示了三万五千种ncRNA。这一发现旋即引起了热议，康奈尔大学的计算生物学家Adam Siepel说。

人们推测lncRNA可以通过多种途径起作用，例如帮助调控蛋白结合DNA从而影响基因活性，或者自己结合在双螺旋上。然而由于特定lncRNA在生物样本中的量很少，一些研究者始终怀疑它们到底有没有功能。牛津大学的基因组学家Chris Ponting指出，lncRNA序列在物种之间并不是很保守，而重要的遗传物质应该是很保守的。

去年年底，Rinn尝试解决这一争议。他在去年12月31日的eLife杂志上发表文章，描述了在小鼠中失活18种lncRNA基因的效果。他们挑选没有与任何蛋白编码基因发生重叠的lncRNA进行敲除，结果有三只敲除小鼠没有活到成年就夭折，另外两只具有生长缺陷。

这一结果并未使Ponting等人信服，因为敲除lncRNA基因可能破坏了影响基因活性的调控DNA。

尽管如此，越来越多的人开始认同lncRNA的功能性。冷泉港实验室的Philippe Batut在这次会议上介绍了自己的研究结果，他对两千五百万年前就分支开的五种果蝇进行了比较，发现有一千多种lncRNA是保守的，不像是毫无生物学功能的分子。（延伸阅读：从互作揭开lncRNA的秘密）

Ponting的看法也开始转变。他与牛津大学的Wilfried Haerty、以及Lieber脑发育研究所的研究人员合作，鉴定了307个大脑样本的所有RNA序列。他们发现大脑组织中含有数千种lncRNA。Haerty指出，这些lncRNA中大约18%只存在于特定个体，可能只是随机转录的无用分子。但有2728个lncRNA在一半以上的样本中表达，251个lncRNA在所有样本中均有表达。而且这些lncRNA的序列与活化转录的化学标签发生了重叠。对于Ponting来说，问题已经从lncRNA是否有功能，变成了哪些lncRNA有功能。

Rinn也在会议上提出了有关lncRNA功能的新证据。他和哈佛研究生Moran Cabili、宾州大学的Arjun Raj、Broad研究所的Aviv Regev开发了一种新的方法，通过添加与lncRNA序列匹配的荧光探针，在不同的人类组织中进行lncRNA单细胞成像。研究显示，许多lncRNA的分布并不是随机的，有的存在于细胞核，有的存在于细胞质。Rinn指出，如果lncRNA是垃圾分子，就会在细胞中随机散布。

不过，仍有一些研究者认为lncRNA只是细胞生物学中的小角色。“我不喜欢这种热炒的新概念，”日内瓦大学医学院的基因组学家Emmanouil Dermitzakis说。“我不认为应该在这上面投入更多。”

更多研究者则看到了这一领域取得的进展，“至少我们现在可以确定，lncRNA并不只是细胞中的垃圾，”加州理工的lncRNA研究者Mitchell Guttman说。“只不过我们还不知道它们的功能和作用机制。”

 

生物通编辑：叶予

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