新的乳腺干细胞分离培养能力可加速癌症研究

最近，美国Salk研究所的研究人员通过仔细控制两种蛋白的水平，发现了如何在实验室中保持乳腺干细胞的存活和细胞功能。这种繁殖乳腺干细胞的新能力，可使我们能够研究乳腺的发育和乳腺癌的形成。相关研究结果最近发表在Cell期刊旗下《Stem Cell Reports》杂志。

　　

生物通报道：最近，美国Salk研究所的研究人员通过仔细控制两种蛋白的水平，发现了如何在实验室中保持乳腺干细胞（可形成乳腺组织）存活和细胞功能。这种繁殖乳腺干细胞的新能力，可使我们能够研究乳腺的发育和乳腺癌的形成。

Salk研究所Clayton肽生物学基础实验室的科学家Peter C. Gray称：“研究结果表明，我们能够从小鼠中取出这些细胞，在实验室中研究它们，并通过给它们提供一种特定因素来调控它们。”他与该研究所Geoffrey M. Wahl教授实验室的高级研究助理Benjamin T. Spike合作完成了这项研究。相关研究结果最近发表在Cell期刊旗下《Stem Cell Reports》杂志。

乳腺干细胞可在胎儿发育期、青春期或哺乳期，产生新的乳腺细胞，可能也在乳腺癌中发挥作用，所以对于乳腺癌研究来说，它们是一种非常有前景的途径。但是，一直以来，我们都很难分离这些干细胞并在实验室中维持它们。

Spike称：“以前有很多研究表明存在乳腺特异性干细胞，但是几乎不可能从成人身上大量地分离它们。然而我们以前发现，我们可以转向早期发育阶段，此时的干细胞比例更高。”

当研究人员利用胎儿的乳腺组织而不是小鼠成体组织时，他们能够明确哪些细胞是干细胞，但是在实验室中培养这些细胞时，它们的变化快速。所有干细胞的一个典型特性就是，当它们分成两种新细胞时，它们就能形成干细胞和分化细胞（将要变成一种特定类型组织的细胞）。

Spike和Gray在培养皿中培养乳腺干细胞，并对其进行染色，使新的干细胞与分化的乳腺细胞表现不同的颜色。然后，他们就开始检测两种蛋白质（被称为CRIPTO和GRP78）的效应，这两种蛋白质在干细胞生物学和胚胎发育过程中起着重要的作用。

分离的胎儿乳腺细胞显示高水平的CRIPTO（绿色）和GRP78（红色），已有研究发现它们可有助于控制乳腺干细胞的分化。

研究人员指出：“在正常情况下，我们首先看到细胞为黄色——在一个细胞中红色和绿色的组合，然后看到红色或绿色细胞，说明我们的细胞能够产生两种不同类型的成熟细胞。但是当我们再做一次实验，并开始改变蛋白质的水平时，这些细胞的比例变得非常不同。”

研究人员发现，当他们阻断CRIPTO后，细胞主要形成分化细胞，而不是新的干细胞。随着时间的推移，这种干细胞群体萎缩，因为它们不能重新再生。当他们改为提高CRIPTO的水平时，产生的干细胞群体（生长为新的干细胞）比分化的细胞更多。

在小鼠研究中，科学家们还发现，CRIPTO可帮助动物形成新的乳腺组织，这使研究小组推测，CRIPTO可能是由附近的脂肪细胞产生，来刺激乳腺组织的生长。

在以往的研究中，Gray的研究小组发现，GRP78可与细胞表面的CRIPTO蛋白结合，并调控CRIPTO的功能。这促使科学家们检验GRP78是否对乳腺干细胞有影响。正如他们所怀疑的，当细胞其表面缺乏GRP78时，它们就不能响应CRIPTO。

CRIPTO和GRP78都与癌症有关，包括乳腺癌和肺癌。科学家认为，一种高水平的蛋白质可以利用它们刺激乳腺组织生长的相似通路，促进肿瘤的生长。有了分离和维持乳腺干细胞的这种新能力之后，Spike和Gray希望他们能够发现，CRIPTO和GRP78到底激活了什么细胞程序。了解这些可让我们进一步理解这些蛋白质如何参与了肿瘤的生长。

此外，研究人员认为，靶定CRIPTO和GRP78——是理想的药物靶点，因为它们存在于细胞外部——可阻止或减缓肿瘤的生长。Gray称：“我们认为，靶定CRIPTO和GRP78，可能是补充现有治疗方式的一种独特方法，而现有的治疗方法是通过靶定癌症中的干细胞样细胞。”（生物通：王英）

延伸阅读：Cell子刊：转录因子SLUG有助于决定乳腺癌的类型。

生物通推荐原文摘要：
CRIPTO/GRP78 Signaling Maintains Fetal and Adult Mammary Stem Cells Ex Vivo
Summary：Little is known about the extracellular signaling factors that govern mammary stem cell behavior. Here, we identify CRIPTO and its cell-surface receptor GRP78 as regulators of stem cell behavior in isolated fetal and adult mammary epithelial cells. We develop a CRIPTO antagonist that promotes differentiation and reduces self-renewal of mammary stem cell-enriched populations cultured ex vivo. By contrast, CRIPTO treatment maintains the stem cell phenotype in these cultures and yields colonies with enhanced mammary gland reconstitution capacity. Surface expression of GRP78 marks CRIPTO-responsive, stem cell-enriched fetal and adult mammary epithelial cells, and deletion of GRP78 from adult mammary epithelial cells blocks their mammary gland reconstitution potential. Together, these findings identify the CRIPTO/GRP78 pathway as a developmentally conserved regulator of fetal and adult mammary stem cell behavior ex vivo, with implications for the stem-like cells found in many cancers.