院士伉俪PNAS发现泛素系统的新作用

来自霍德华休斯医学院，加州大学旧金山分校等处的研究人员发现了一种关键酶：含缬酪肽蛋白在神经元树突修剪过程中的重要作用，从而揭示了泛素-蛋白酶体系统的又一新功能。这一研究成果公布在PNAS杂志上。

　　生物通报道：来自霍德华休斯医学院，加州大学旧金山分校等处的研究人员发表了题为“Drosophila Valosin-Containing Protein is required for dendrite pruning through a regulatory role in mRNA metabolism”的文章，发现了一种关键酶：含缬酪肽蛋白在神经元树突修剪过程中的重要作用，从而揭示了泛素-蛋白酶体系统的又一新功能。这一研究成果公布在PNAS杂志上。

领导这一研究的是著名的詹裕农(Yuh-Nung　Jan) 叶公杼(Lily　Yeh　Jan)夫妻，他们的主要研究方向是离子通道和神经发育等方面，不仅他们的工作得到了许多人的肯定，并且从他们实验室中也走出了多位华人科学家，其中包括获得Science杂志“青年科学家奖”的时松海，哥伦比亚大学杨建，麻省理工学院的沈华智和北京大学饶毅等等。

泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin–proteasome system，UPS）是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解。研究表明这一系统对于果蝇神经元树突修剪（dendrite pruning，生物通译）至关重要，所谓神经元修剪是指将单独的神经元或神经元间没有用的突触（虽然有突触，但是不进行讯息的传递）进行删减，修剪的原则是用进废退，如果这个神经元无法成为持续作用神经环路中的一份子，它很容易就被修剪掉了。

这个删减过程对于自我控制、判断、情绪调节、组织、计划等功能十分重要，但是至今为止，科学家们还不清楚泛素-蛋白酶体系统在删减过程中如何进行特异性调控。

为此研究人员展开了深入探索，他们发现一种称为含缬酪肽蛋白(valosin-containing protein,VCP)的泛素依赖性ATP酶，如果被抑制，或者被突变，就会导致mRNA代谢过程出现特殊异常，而且这种蛋白的作用也与树突修剪有关，由于VCP在人体内的同系物与神经退行性疾病有关，因此这一发现也有助于解析此类疾病的病理机制。

更为重要的是，VCP是一种广泛存在的膜结合糖蛋白，作为泛素依赖性分子伴侣，是泛素-蛋白酶体系统中的一员，它与蛋白酶体中19S调控部分的突变，会造成修剪基因表达出现缺陷，以及特殊mRNA结合蛋白的错误定位和过量表达。

研究人员抑制VCP蛋白，发现在修剪基因的剪切模式出现了特殊改变，这导致了修剪缺陷，并且在神经退行性疾病中，研究人员也发现了VCP和mRNA结合蛋白之间的相互作用。

这些研究结果表明VCP和泛素在mRNA代谢过程中扮演了一种特殊的作用，揭示了泛素-蛋白酶体系统的又一新功能。

詹裕农研究组一直从事离子通道和神经发育等方面的研究，去年他们曾解析了果蝇性选择的基本神经信号通路：研究人员让饲养的雄性果蝇与雌性果蝇有不同程度的接触。他们发现整天与雌性待在一起，包括有机会进行交配的的雄性果蝇相比于缺乏此类接触的雄性果蝇更加的温顺。

研究人员本以为性交可能是奥秘所在。但他们随后发现只有性行为还不能达到这一效应。平和的关键在于长时间与雌性果蝇的身体接触，使得雌性果蝇的信息素能够沾染到雄性果蝇身上。这些化合物激活了雄性果蝇大脑中大约20个神经元，抑制了大脑的攻击性神经回路，使得雄性果蝇变得不再那么好斗。（生物通：万纹）

原文摘要；

Drosophila Valosin-Containing Protein is required for dendrite pruning through a regulatory role in mRNA metabolism

The dendritic arbors of the larval Drosophila peripheral class IV dendritic arborization neurons degenerate during metamorphosis in an ecdysone-dependent manner. This process—also known as dendrite pruning—depends on the ubiquitin–proteasome system (UPS), but the specific processes regulated by the UPS during pruning have been largely elusive. Here, we show that mutation or inhibition of Valosin-Containing Protein (VCP), a ubiquitin-dependent ATPase whose human homolog is linked to neurodegenerative disease, leads to specific defects in mRNA metabolism and that this role of VCP is linked to dendrite pruning. Specifically, we find that VCP inhibition causes an altered splicing pattern of the large pruning gene molecule interacting with CasL and mislocalization of the Drosophila homolog of the human RNA-binding protein TAR–DNA-binding protein of 43 kilo-Dalton (TDP-43). Our data suggest that VCP inactivation might lead to specific gain-of-function of TDP-43 and other RNA-binding proteins. A similar combination of defects is also seen in a mutant in the ubiquitin-conjugating enzyme ubcD1 and a mutant in the 19S regulatory particle of the proteasome, but not in a 20S proteasome mutant. Thus, our results highlight a proteolysis-independent function of the UPS during class IV dendritic arborization neuron dendrite pruning and link the UPS to the control of mRNA metabolism.

作者简介：

华裔美国科学院院士伉俪

有这样一对夫妻，他们来自同一所大学，毕业后同时被美国加州理工学院录取，就读期间同时从物理系转到了生物系，并且在从助理教授，到副教授，再到教授的过程当中，他们也是巧合地同一年晋升，1984年，他们又一次同时被霍德华休斯医学院（HHMI）聘为研究员。他们就是来自旧金山加州大学的詹裕农(Yuh-Nung　Jan) 叶公杼(Lily　Yeh　Jan)夫妻。这一个又一个巧合好似浑然天成，但是1996他们同时当选为美国科学院院士却是来自妻子的坚持――1995年妻子叶公杼被评为美国科学院院士，但是因为丈夫未获提名而婉言拒绝了这一殊荣，直到次年詹裕农也获提名，这样又促成了他们 “巧合”的同时成为美国科学院院士。

詹裕农叶公杼俩夫妇主要的研究方向是钾离子通道和果蝇神经发育，在各大顶级期刊，比如Cell，Science，Nature，Neuron等杂志上发表了许多文章。1986年他们在世界上首次克隆出了一种钾离子通道Shaker基因，这一工作与2003年的诺贝尔化学奖主题吻合，许多科学家表示获奖名单中没有他们的名字真是种遗憾。虽然未获得诺贝尔奖，但是詹裕农和叶公杼的工作得到了许多人的肯定，并且从他们实验室中也走出了多位华人科学家，其中包括获得Science杂志“青年科学家奖”的时松海，哥伦比亚大学杨建，麻省理工学院的沈华智和中国科学院上海交叉学科研究中心主任饶毅等等。