广州医科大等《PNAS》：快速便宜安全的无创DNA产前筛查

在本周《PNAS》在线发表的一项研究中，来自广州医科大学、加州大学圣地亚哥分校和四川大学华西医院等处的研究人员，描述了一种新型台式半导体测序程序和新开发的生物信息学软件工具，可快速、准确、便携、更便宜地完成产前筛查，而且对母亲或胎儿没有危害。

　　

生物通报道：染色体异常（Chromosomal abnormalities），可导致出生缺陷和遗传疾病如唐氏综合症，仍然是世界各地的一个巨大的健康负担，现有的一些产前筛查程序都是侵入性的，对母亲和未出生胎儿都具有潜在的风险。

在本周《PNAS》在线发表的一项研究中，来自广州医科大学、广东妇女儿童医院、广东地中海贫血诊断中心、广州爱健生物技术有限公司、广州康瑞制药公司、加州大学圣地亚哥分校和四川大学华西医院的研究人员，描述了一种新型台式半导体测序程序和新开发的生物信息学软件工具，可快速、准确、便携、更便宜地完成产前筛查，而且对母亲或胎儿没有危害。

本文第一作者及共同通讯作者廖灿教授现任广州市妇女儿童医疗中心副院长，优生围产研究所所长，卫生部产前诊断专家。一直从事产前诊断及相关技术研究，所领导的团队在产前诊断领域达国内领先水平。本文共同通讯作者张康教授，早年毕业于四川大学，哈佛大学遗传学博士，2010年入选国家****，现任美国加州大学圣地亚哥分校人类基因组医学研究所所长，眼科学和人类遗传学终身教授，四川大学华西医院分子医学研究中心主任。研究成果在许多著名杂志上发表，包括Science, New England Journal of Medicine, Nature, Nature Genetics, Nature Medicine, Cell, Cell Stem Cell, PNAS, JCI等，其中关于HTRA1基因是黄斑变性的主要易感基因的文章被Science杂志评为2006年世界科学十大进展之一。

张康教授表示：“我们相信，这种方法可能会成为医护标准，用于产前染色体异常的筛查。”

染色体异常——在数量或结构上，在美国每160个婴儿中就有一个发生，高于其他国家。在中国，60个活产婴儿中就有1个发生染色体异常。这些异常（被称为异倍性aneuploidy）所产生的影响，可能是严重的，从发育迟缓、神经系统紊乱到不孕不育和死亡。发病率随母亲年龄增大而上升，35岁以后尤其明显。

胎儿异倍性目前所用的诊断方法往往依赖于侵入性检查，从羊水或胎盘组织提取胎儿DNA，然后用各种复杂昂贵的方法进行分析，包括全染色体核型分析。这些侵入性检查虽然高度可靠，但可能会引起孕妇感染和高达1%的流产和病态妊娠风险。而且结果要在一到两周的时间才能出来，使等待结果的家庭倍增焦虑。

本研究中的新方法，依靠台式半导体测序平台（SSP）——由Life Technologies公司研制的Ion Torrent sequencer——进行的无细胞胎儿DNA平行测序。无细胞胎儿DNA，是从自然流通在母亲血液中的胎儿遗传物质中提取。可以通过普通的抽血获得，不到4天就可完成SSP分析。

为了评价SSP方法，研究人员检测了2,275名孕妇。其中超过500名孕妇参加了一项回顾性分析，接受全染色体核型分析，来确定已知的染色体异常，随后进行SSP分析。其余的孕妇参加了一项事先没有染色体核型分析的前瞻性研究，然后将其SSP检测结果与核型分析结果进行对比。测序和自动化生物信息学分析是在广州爱健生物技术有限公司完成。

张康教授称：“我们利用回顾性研究来建立这种方法，用前瞻性研究来验证它。”

在回顾性研究中，研究人员发现，SSP可检测到多种类型的染色体异常，与全染色体核型分析相比，具有几乎100%的敏感性和特异性。

张教授表示：“据我们所知，这是利用SSP、根据无细胞胎儿DNA系统地识别染色体异常的第一项大规模临床研究。这项研究，为大规模的非侵入性临床筛查，提供了一种有效的策略。可以在医院和门诊诊所进行，更加的快捷和便宜。”

这项研究受到国家自然科学基金、国家杰出青年科学基金、广东省自然科学基金、广州卫生局重点项目、广州科技信息局重点项目和Burroughs Wellcome基金的资助支持。（生物通：王英）

延伸阅读：广州爱健购入32台Ion Proton测序仪。

生物通推荐原文摘要：
Noninvasive prenatal diagnosis of common aneuploidies by semiconductor sequencing
Abstract: Massively parallel sequencing (MPS) of cell-free fetal DNA from maternal plasma has revolutionized our ability to perform noninvasive prenatal diagnosis. This approach avoids the risk of fetal loss associated with more invasive diagnostic procedures. The present study developed an effective method for noninvasive prenatal diagnosis of common chromosomal aneuploidies using a benchtop semiconductor sequencing platform (SSP), which relies on the MPS platform but offers advantages over existing noninvasive screening techniques. A total of 2,275 pregnant subjects was included in the study; of these, 515 subjects who had full karyotyping results were used in a retrospective analysis, and 1,760 subjects without karyotyping were analyzed in a prospective study. In the retrospective study, all 55 fetal trisomy 21 cases were identified using the SSP with a sensitivity and specificity of 99.94% and 99.46%, respectively. The SSP also detected 16 trisomy 18 cases with 100% sensitivity and 99.24% specificity and 3 trisomy 13 cases with 100% sensitivity and 100% specificity. Furthermore, 15 fetuses with sex chromosome aneuploidies (10 45,X, 2 47,XYY, 2 47,XXX, and 1 47,XXY) were detected. In the prospective study, nine fetuses with trisomy 21, three with trisomy 18, three with trisomy 13, and one with 45,X were detected. To our knowledge, this is the first large-scale clinical study to systematically identify chromosomal aneuploidies based on cell-free fetal DNA using the SSP and provides an effective strategy for large-scale noninvasive screening for chromosomal aneuploidies in a clinical setting.