Nature遗传学综述：何川教授详解RNA甲基化

　　

生物通报道：在分子生物学的中心法则中，遗传信息从DNA、RNA流向蛋白。基因组DNA和组蛋白上都存在可逆的表观遗传学修饰，这些修饰可调控基因的表达，并由此决定细胞的状态，影响细胞的分化和发育。近年来人们发现， mRNA和其他RNA上也存在类似的调控机制。

RNA在生物学系统中有着举足轻重的作用，它不仅将DNA的遗传信息传递给蛋白，也负责调控各种生物学过程。RNA上有一百多种化学修饰，但绝大多数修饰的功能还不为人知。人们一般认为RNA的寿命很短，其上的化学修饰是静态的，一旦形成就不可改变。

然而就在这两三年，科学家们首次发现了一种可逆性的RNA甲基化——m6A。随后，研究人员陆续定位了哺乳动物转录组中的m6A，鉴定了这种动态修饰所需的“读”、“写”和“擦除”蛋白，解析了m6A在转录后调控中的一些功能。（相关文章：Science解析神秘的mRNA甲基化）

著名的华人化学生物学家、芝加哥大学的何川（Chuan He）教授在Nature Reviews Genetics杂志上发表综述，对m6A进行了详细的介绍。何川教授主要从事化学生物学、核酸化学和生物学、遗传学等方面的研究。近年来在甲基化修饰，尤其是5hmC和m6A等方面获得了许多重要的发现。迄今已在Nature，Science等国际权威学术期刊发表了大量论文。曾荣获美国癌症研究青年科学家奖，凯克基金会医学研究杰出青年学者奖等多个奖项，并当选为顶级生命医学研究院HHMI研究员。

这篇综述的主要内容分为以下几个部分：真核生物中的m6A RNA甲基化、真核生物中的m6A“写入”蛋白、哺乳动物中的m6A“擦除”蛋白、m6A的“读取蛋白”及效应子功能、m6A的生物学影响。

文章写道，RNA修饰能够在转录后水平上调控RNA的稳定性、定位、运输、剪切和翻译。人们通过基因组分析发现，哺乳动物和酵母中的m6A位于mRNA终止密码子附近和3’非翻译区。

METTL3和METTL14可在体外和体内催化mRNA（和其他细胞核RNA）的m6A甲基化。而WTAP（Wilms' tumour 1-associating protein）是这种甲基转移酶复合体中的另一个关键组分。

FTO和ALKBH5可以去除mRNA（和其他细胞核RNA）上的m6A甲基化。这种去甲基化过程，会影响包括发育、能量内稳态和精子形成在内的生物学过程。具有YTHDF结构域的蛋白能够识别并结合mRNA中的m6A。而这种结合会减少mRNA的半衰期促使其降解。

文章总结道，可逆的RNA甲基化与DNA、组蛋白的表观遗传学修饰存在许多共通之处。“读”、“写”和“擦除”蛋白能够不断雕琢RNA的甲基化组，进而对蛋白表达产生影响。由此看来，中心法则中的三大成员都存在着可逆性的化学修饰。DNA和组蛋白的表观遗传学修饰主要在转录水平上起作用。而可逆的RNA甲基化主要在转录后水平上调控基因表达。

鉴于使用同样的化学修饰实现对基因表达的控制，可逆性RNA甲基化可以与DNA、组蛋白的表观遗传学修饰相提并论。不过要成为一种真正的表观遗传学印记，m6A需要能够经细胞分裂遗传下去，而这一点还有待于进一步研究去证实。

 

生物通编辑：叶予

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