第二军医大学Hepatology肝癌研究新发现

　　

生物通报道  来自第二军医大学的研究人员在新研究中证实HNF4-NF-κB反馈环调控了肝癌进展。这一重要研究发现已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology（最新影响因子12.003）接受并在线发布。

中国工程院院士王红阳（Hong-Yang Wang）教授以及第二军医大学的谢渭芬（Wei-Fen Xie）教授是这篇文章的共同通讯作者。王红阳院士长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。谢渭芬的主要研究方向为慢性肝病的诊治。

原发性肝癌是世界第五大常见肿瘤之一,其死亡率在恶性肿瘤中为第三位。原发性肝癌患者中有85%到90%为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。肝癌起病隐匿、恶性程度高、侵袭转移快,其治疗仍是世界性难题（延伸阅读：Cancer Cell揭示肝癌的强力推手 ）。

肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α, HNF4α)是肝细胞核因子受体超家族中的一员,其编码基因位于人染色体20q13.12，包含12个外显子和11个内含子。不同的组织中、不同细胞分化程度、不同发育阶段，HNF4α具有不同的亚型。HNF4α在肝脏高表达，在肾脏、小肠、肌肉和胰腺中亦有少量表达。

HNF4α处于转录因子“网络调控”上游，以同源二聚体的形式与DNA结合，能与40余种靶基因的启动子和增强子相互作用以调控肝功能相关的基因表达，参与糖、脂肪酸、胆固醇的代谢，肝脏解毒、胆汁酸代谢和蛋白质合成，亦激活编码细胞黏附分子、细胞外基质、细胞骨架蛋白的基因，是肝细胞分化和功能维持较为关键的转录因子。然而对于HNF4α在肝细胞癌进展中所起的作用还有待阐明。

在这篇文章中，研究人员报告称证实HNF4α表达下降与肝癌的一些侵袭性临床病理特征密切相关，预测着患者预后不良。在转移性肝癌中HNF4α水平更加低。体内外异位表达HNF4α可抑制肝癌细胞转移。研究人员发现，异位HNF4α表达是通过一种IKK非依赖性的机制抑制了RelA (p65)表达及和核易位，损害了NF-кB激活。

他们证实HNF4α在转录水平上上调了miR-7和miR-124，后两者通过与RelA-3’UTR互作抑制了RelA表达。此外，在肝癌细胞中NF-κB上调miR-21表达，通过下调HNF4α-3’UTR活性降低了HNF4α的水平。

由此，新研究揭示出了肝癌中包括miR-124、miR-7和miR-21在内的一个HNF4-NF-κB反馈回路，组合HNF4和NF-κB能够更强有力地预测患者的预后。这些研究结果不仅扩宽了我们对于肝脏炎症和癌症发生发展的认识，还为肝癌提供了一些新的预后生物标记物以及治疗靶点。

（生物通：何嫱）

作者简介：

王红阳

女，主任医师，教授，肝胆内一科主任，生物信号转导研究中心及综合治疗二科主任，东方肝胆外科研究所常务副所长，中国工程院院士，兼任国务院学位办生物学科评议组委员、国家自然科学基金委聘任评审专家、国家癌基因及其相关基因重点实验室主任、中科院分子细胞生物学重点实验室学术委员会副主任、上海交通大学兼职教授和《中华实验外科杂志》副主编等职。发表论文80余篇，获国家自然科学二等奖、全国“三八红旗手”标兵、总后勤部科技金星、上海市“科技精英”、何梁何利科技进步奖、军队科技进步一等奖和上海市医学科学一等奖。主要专业方向：肿瘤分子生物学研究和消化内科疾病的治疗。
擅长疾病：肿瘤的基础与临床研究。

谢渭芬

现任长征医院消化内科主任，博士生导师。1964年6月出生，福建省惠安人。著名消化病学家，1980年8月入伍， 1985年毕业于第二军医大学海医系并分配到长征医院消化内科工作。医学博士。1989年1月入党1995年至1998年底分别在德国马普协会生物化学研究所和美国华盛顿大学进修学习。 任中华消化协会肝胆病学组和胰腺病学组委员、中华医学会全军消化专业委员会委员、上海市消化专业委员会委员、上海消化疾病专家诊治中心常委，《中国内科年鉴》消化专业主编，《中华消化》杂志、《肝脏》、《胰腺病学》、《胃肠病学》、《国际消化病》杂志、《Chinese Journal of Digestive diseases》、《世界感染》杂志编委。同时担任《Liver International》和《中华消化内镜》杂志等多种国内外杂志特约审稿人。

主要研究方向为慢性肝病的诊治。对脂肪肝、肝硬化等慢性肝病、胆道和胰腺疾病、胃肠疾病等消化道疾病的诊治积累了较丰富的经验。擅长胃镜、十二指肠镜、小肠镜等内镜诊断和治疗。主编《肝脏病手册》、《消化系统肿瘤新理论和新技术》，副主编《现代消化病药物治疗学》，参编著作15部。先后发表SCI收录论著40余篇。近年来先后获军队科技进步二等奖、三等奖各1项（第一完成人），获国家自然科学基金、上海市青年科技启明星计划、军队“十五”科研基金、上海市科委攻关项目等科研基金资助。2002年获第二届全国消化中青年学术会议优秀论文评比一等奖和最佳演讲奖。2004年被评为总后勤部“科技新星”。2008年获国家杰出青年科学基金资助，并先后入选教育部“****奖励计划”特聘教授（2009年）、新世纪百千万人才工程国家级人选（2009年）、上海市领军人才（2008年）和上海市优秀学科带头人（2009年）等。

生物通推荐原文摘要：

Hepatocyte nuclear factor 4α-nuclear factor-κB feedback circuit modulates liver cancer progression

Hepatocyte nuclear factor 4α (HNF4α) is a liver enriched transcription factor and is indispensable for liver development. However, role of HNF4α in hepatocellular carcinoma (HCC) progression remains to be elucidated. Herein, we report that reduced HNF4α expression correlated well with the aggressive clinicopathological characteristics of HCC and predicted poor prognosis of patients. HNF4α levels were even lower in metastatic HCCs, and ectopic HNF4α expression suppressed the metastasis of hepatoma cells both in vitro and in vivo. Forced HNF4α expression attenuated the expression and nuclear translocation of RelA (p65) and impaired NF-кB activation through an IKK-independent mechanism……