Nature医学：发现脆骨病治疗新方法

　　

生物通报道  来自Baylor医学院的研究人员发现了一种治疗脆骨病的新方法，脆骨病又称作为成骨不全症，是一种先天性的骨骼发育障碍性疾病。其特征为骨质脆弱、蓝巩膜、耳聋、关节松弛。其病变不仅限于骨骼，还常常累积其他结缔组织如眼、耳、皮肤、牙齿等。

发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上的这项研究表明，在骨基质中一种叫做转化生长因子β（TGF-β）的重要信号蛋白过度活化与这一疾病的病因有关。

Baylor医学院分子与人类遗传学教授、霍华德休斯医学研究所研究员Brendan Lee博士说：“在儿童和成人中脆骨病具有许多的遗传原因。尽管我们发现了许多不同的形式，临床医生仍然无法轻易将它们区分开来。”

Lee说，新研究表明了或许有一些共同的机制导致了这些不同的形式中骨的质和量下降。

“这确定了骨疾病的一个重要概念，即尽管许多不同的遗传突变可以影响骨基质中的一些蛋白（如胶原蛋白），它们在一个共同的信号通路中发挥作用引起了骨疾病——它们累及了TGF-β信号蛋白在骨骼细胞中的传送。现在我们更深入地了解一些影响胶原蛋白和胶原蛋白加工酶的遗传突变是如何导致骨质脆弱的，”Lee说。

胶原蛋白是人体最常见的蛋白质，有4种最常见的类型存在于包括骨、软骨、血管和肾脏在内的不同类型的组织中。

在动物研究中，Lee和同事们证实利用一种抗体阻断TGF-β蛋白，可以恢复罹患不同形式脆骨病的小鼠的骨量。

“这种治疗方法似乎比现有的其他方法更加的有效，”Lee说。

当前已有一些阻断人类中这一信号通路的药物在研发之中，因此最终这项研究工作可能会转化为人类研究。

现有的一些方法是以处理症状，例如预防骨折为中心，物理治疗和骨增强药物不一定靶向了这一疾病的潜在病因。

该研究的新颖之处在于，它显示了一种个体化的方法能够更有效地治疗罹患这些形式脆骨病的患者。

“我们希望，这种方法也能够用于更为常见的骨质疏松症（延伸阅读：“****”曹旭教授Nature medicine解析骨代谢），”Lee说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Excessive transforming growth factor-β signaling is a common mechanism in osteogenesis imperfecta

Osteogenesis imperfecta (OI) is a heritable disorder, in both a dominant and recessive manner, of connective tissue characterized by brittle bones, fractures and extraskeletal manifestations1. How structural mutations of type I collagen (dominant OI) or of its post-translational modification machinery (recessive OI) can cause abnormal quality and quantity of bone is poorly understood. Notably, the clinical overlap between dominant and recessive forms of OI suggests common molecular pathomechanisms2. Here, we show that excessive transforming growth factor-β (TGF-β) signaling is a mechanism of OI in both recessive (Crtap−/−) and dominant (Col1a2tm1.1Mcbr) OI mouse models. In the skeleton, we find higher expression of TGF-β target genes, higher ratio of phosphorylated Smad2 to total Smad2 protein and higher in vivo Smad2 reporter activity. Moreover, the type I collagen of Crtap−/− mice shows reduced binding to the small leucine-rich proteoglycan decorin, a known regulator of TGF-β activity3, 4. Anti–TGF-β treatment using the neutralizing antibody 1D11 corrects the bone phenotype in both forms of OI and improves the lung abnormalities in Crtap−/− mice. Hence, altered TGF-β matrix-cell signaling is a primary mechanism in the pathogenesis of OI and could be a promising target for the treatment of OI.