eLife：lncRNA调控癌症关键基因

　　

生物通报道：Salk研究所的科学家们发现，一种长非编码RNA（lncRNA）是癌症发展过程中的一个关键基因开关。这项研究于四月二十九日发表在eLife杂志上，为相关癌症的治疗提供了一条新的途径。

研究人员将这种lncRNA命名为PACER（p50-associated COX-2 extragenic RNA），他们发现PACER控制着COX-2基因的开或关，而这个基因过度活跃与炎症、癌症都密切相关。

人们知道，COX-2基因介导炎症的发生。在绝大多数情况下，炎症可以帮助机体清除病原体和受损的细胞。但炎症也有不利的一面，它会在癌症的早期阶段促进肿瘤的生长和扩散。科学家们相信，进一步理解COX-2基因的调控机制，可以帮助人们更好的治疗癌症。

“解析COX-2基因的调控机制有很大的临床意义，”文章的资深作者，Salk研究所的Beverly Emerson教授说。“COX-2在多种癌症的发展过程中起促进作用，例如大肠癌、乳腺癌和前列腺癌。特异性调节COX-2的基因 活性，是一个很有吸引力的癌症治疗策略。”

迄今为止，人们已经鉴定了大量lncRNA，但大多数lncRNA的功能还未明确。不过，越来越多的证据表明lncRNA能够调控基因的表达。此外人们也发现，食管癌、大肠癌和乳腺癌中都出现了lncRNA过表达的现象。（相关文章：从互作揭开lncRNA的秘密）

为了解析COX-2基因的调控机制，研究人员对人类的乳腺上皮细胞进行了研究。他们发现，PACER能够与其它分子合作，改变COX-2基因的活性。研究显示，PACER会将COX-2基因上的抑制子p50踢下来，从而增强COX-2的活性。这是人们首次发现，能够压制p50活性的非编码RNA。研究人员指出，PACER能够阻断p50的结合，同时促进另一个活化因子的装配，使COX-2基因过度活跃。

研究人员还惊讶的发现了，PACER在癌症中诱导COX-2活化的作用机制。研究显示，在癌症发展的早期，COX-2并没有激活免疫系统将恶性细胞从机体中清除出去，而是为肿瘤的生长和扩散提供帮助。在癌症发展的晚期，癌细胞往往会关闭COX-2的活性，因为这时COX-2对肿瘤生长已经没有助益，反而会将扩散中的肿瘤细胞暴露给免疫系统。这也就是说，人们可以利用PACER在癌症晚期刺激COX-2的表达，帮助免疫系统清除转移性的癌细胞。

“这一策略有望成为晚期癌症的治疗方法，”文章的第一作者Michal Krawczyk说。“我们可以开发小分子重新活化COX-2，或者直接补充PACER，帮助机体的免疫系统对抗疾病。”

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

p50-Associated COX2 Extragenic RNA (PACER) activates COX-2 gene expression by occluding repressive NF-κB complexes

Deregulated expression of COX-2 has been causally linked to development, progression and outcome of several types of human cancer. We describe a novel fundamental level of transcriptional control of COX-2 expression. Using primary human mammary epithelial cells and monocyte/macrophage cell lines we show that the chromatin boundary/insulator factor CTCF establishes an open chromatin domain and induces expression of a long non-coding RNA within the upstream promoter region of COX-2. Upon induction of COX-2 expression, the lncRNA associates with p50, a repressive subunit of NF-κB, and occludes it from the COX-2 promoter, potentially facilitating interaction with activation-competent NF-κB p65/p50 dimers. This enables recruitment of the p300 histone acetyltransferase, domain-wide increase in histone acetylation and assembly of RNA Polymerase II initiation complexes. Our findings reveal an unexpected mechanism of gene control by lncRNA-mediated repressor occlusion and identify the COX-2-lncRNA, PACER, as a new potential target for COX-2-modulation in inflammation and cancer.