DNA甲基化在动脉粥状硬化中的关键作用

　　

生物通报道：2014年5月27日在《Journal of Clinical Investigation》发表的一项最新研究表明，血流模式的紊乱，可引起血管内皮细胞中的基因发生持久的表观遗传学改变，而这些变化可导致动脉粥状硬化。研究结果阐释了为什么良好血流模式的保护作用（有氧运动可促进这种作用）能够长期持续。DNA发生的表观遗传学变化是一种化学修饰，会影响附近的基因是否有可能被打开或关闭。

动脉粥状硬化是动脉中脂肪和炎性细胞的逐渐积聚，这一过程可以导致心脏病和中风。动脉的弯曲和由此产生的血流紊乱，会影响动脉粥状硬化斑块将在哪里发展。乔治亚理工大学和埃默里大学生物医学工程系的生物医学工程教授Hanjoong Jo和他的同事们开发出一种模型，可让他们快速了解紊乱血流的炎症性作用。

Jo指出：“这项新的研究表明，血流紊乱可引起表观遗传学变化，而这些变化会导致动脉粥状硬化。很长一段时间以来，我们都知道，动脉斑块倾向于在动脉的弯曲和分枝部位发展，但我们的实验结果证明，紊乱的血流实际上会引发动脉粥状硬化，存在高胆固醇这样的危险因素。”

尽管血流模式在动脉粥状硬化中的重要性已经得以证实，在小鼠模型中我们可以用一种中断DNA甲基化（一个表观遗传学变化，往往会关闭基因）过程的药物来进行阻断。Jo的研究小组已经确定了几个基因，这几个基因在血流紊乱情况下会关闭，在某种程度上这需要DNA甲基化。一些这样的基因，可能是动脉粥状硬化治疗的新靶标。

本文的共同第一作者是生物医学工程研究生Jessilyn Dunn和Haiwei Qiu、博士后Soyeon Kim。

在Jo实验室的小鼠模型中，存在高脂肪饮食的情况下，研究人员单方面限制其三支颈动脉中血流。在2010年发表于《Blood》的一篇论文中，他们指出，血流紊乱所诱导的一个基因是DNMT1，该基因编码一个DNA甲基转移酶。

DNMT1可进行DNA甲基化——DNA的表观遗传学修饰。DNA甲基化的变化，对细胞分化为不同的组织（如血液、肌肉或骨骼）和癌症发展都非常的重要。

Dunn和她的同事发现，利用现在治疗急性骨髓性白血病的一种药物5-aza-2'-deoxycytidine，可以阻止小鼠模型中的动脉粥状硬化斑块形成。

Jo称：“虽然我们不能预见在临床上利用5-aza治疗动脉粥状硬化，但我们的结果揭示出了潜在的治疗靶标。”

他指出，一个更广泛的含义是，改善血流模式（例如通过有氧运动），可以对血管中的基因表达产生持久的影响。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Flow-dependent epigenetic DNA methylation regulates endothelial gene expression and atherosclerosis
Abstract：In atherosclerosis, plaques preferentially develop in arterial regions of disturbed blood flow (d-flow), which alters endothelial gene expression and function. Here, we determined that d-flow regulates genome-wide DNA methylation patterns in a DNA methyltransferase–dependent (DNMT-dependent) manner. Induction of d-flow by partial carotid ligation surgery in a murine model induced DNMT1 in arterial endothelium. In cultured endothelial cells, DNMT1 was enhanced by oscillatory shear stress (OS), and reduction of DNMT with either the inhibitor 5-aza-2′-deoxycytidine (5Aza) or siRNA markedly reduced OS-induced endothelial inflammation. Moreover, administration of 5Aza reduced lesion formation in 2 mouse models of atherosclerosis. Using both reduced representation bisulfite sequencing (RRBS) and microarray, we determined that d-flow in the carotid artery resulted in hypermethylation within the promoters of 11 mechanosensitive genes and that 5Aza treatment restored normal methylation patterns. Of the identified genes, HoxA5 and Klf3 encode transcription factors that contain cAMP response elements, suggesting that the methylation status of these loci could serve as a mechanosensitive master switch in gene expression. Together, our results demonstrate that d-flow controls epigenomic DNA methylation patterns in a DNMT-dependent manner, which in turn alters endothelial gene expression and induces atherosclerosis.