心脏性猝死与蛋白质生产过剩有关

最近，美国约翰霍普金斯大学的科学家报道称，心脏性猝死相关的一个遗传变异，可导致心脏细胞内的蛋白质生产过剩。与许多已知的疾病相关变异不同，这个变异不是位于一个基因中，而是包含在所谓的非编码DNA中。相关研究结果发表在2014年6月刊的《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics）。

　　

生物通报道：最近，美国约翰霍普金斯大学的科学家报道称，心脏性猝死相关的一个遗传变异，可导致心脏细胞内的蛋白质生产过剩。与许多已知的疾病相关变异不同，这个变异不是位于一个基因中，而是包含在所谓的非编码DNA中。非编码DNA是指不包含制造蛋白质的指令，或是只能制造出无翻译能力RNA的DNA序列，日益成为疾病研究的一个关注焦点。相关新闻：Nature：复杂生命难道不需要非编码DNA？

相关研究结果发表在2014年6月刊的《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics），为心脏性猝死的原因和可能的预防途径，增加了科学认识。本文通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院McKusick-Nathans遗传医学研究所的医学、儿科学、分子生物学、遗传学和生物统计学教授Aravinda Chakravarti博士称：“传统上，遗传学家已经研究了那些通过产生异常蛋白质而引发疾病的基因变异。我们认为，会有许多这样的DNA变异，通过生产过多或过少的正常蛋白质而导致疾病。”

Chakravarti在十年前就对心脏性猝死感兴趣。作为这种常见复杂疾病的专家，他和他的研究小组知道，心脏性猝死可能是由多种条件引起的。他们关注一个：称为心脏复极化（cardiac repolarization，心脏准备再次跳动起来所花的时间）的异常。

研究小组比较了成千上万人的基因序列和他们的心电图（ECG）结果，确定了基因组上的几个区域，具有与QT间期（心电图中，心脏复极化的一个量度）延长有关的遗传突变。Chakravarti称：“问题是，这些变异大部分都位于基因之外，在控制基因被如何使用的非编码DNA中。因此，很难判断它们在影响什么基因。”

尽管面对一定的挑战，Chakravarti和他的同事们还是把注意力集中在基因组的一个可疑区域，该区域中有一个称为NOS1AP的基因。Chakravarti实验室的博士后研究人员Ashish Kapoor博士指出：“有许多变异都分组在这一区域。所以我们登记分类了发现的所有200个变异。”然后，研究小组通过一个淘汰过程，利用转基因、实验室生长的细胞和斑马鱼，来鉴定非编码DNA中的一个变异，这会影响附近NOS1AP基因制造的蛋白质数量。

接下来，他们培养大鼠心肌细胞，并对其进行遗传改造，使其过剩生产NOS1AP。当该蛋白质的浓度在一种特殊类型心脏细胞（称为心肌细胞）中上升时，细胞的电性质就发生改变，改变的方式与长QT综合征中的方式相似。

Kapoor指出，67%的普通人群都携带NOS1AP过剩生产遗传变异。他说：“我们观察到，不论NOS1AP基因变异是否影响一个特别个体的QT间期，它与心脏性猝死有关，增加约40%的风险。”Chakravarti称，这些研究结果也为心脏和QT间期如何起作用提供了科学认识。例如，开发用于非心脏病的许多药物，原来也能暂时延长QT间期。通过更好地了解QT间期调控，研究人员将能够更好地预测什么类型的药物可能影响它。

注：QT 间期延长综合征（QT prolongationsyndrome）指具有心电图上QT间期延长、室性心律失常、晕厥和猝死的一组综合征，可能伴有先天性耳聋。本症不少具有家族性，其伴有耳聋者由贾（Jervell）和兰-尼（Lange-Nielsen）首先描述，故又称贾兰综合征；不伴耳聋者又称瓦-罗（Ward-Romano）综合征。有家族性者呈常染色体隐性遗传。但近年来认为本病有可能是一种慢性病毒感染或某种非感染性变性（主要为中毒），而不单是遗传性疾病。此种慢性病毒感染可由母亲传给子女或在同胞兄妹中传播。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
An Enhancer Polymorphism at the Cardiomyocyte Intercalated Disc Protein NOS1AP Locus Is a Major Regulator of the QT Interval
Abstract: QT interval variation is assumed to arise from variation in repolarization as evidenced from rare Na- and K-channel mutations in Mendelian QT prolongation syndromes. However, in the general population, common noncoding variants at a chromosome 1q locus are the most common genetic regulators of QT interval variation. In this study, we use multiple human genetic, molecular genetic, and cellular assays to identify a functional variant underlying trait association: a noncoding polymorphism (rs7539120) that maps within an enhancer of NOS1AP and affects cardiac function by increasing NOS1AP transcript expression. We further localized NOS1AP to cardiomyocyte intercalated discs (IDs) and demonstrate that overexpression of NOS1AP in cardiomyocytes leads to altered cellular electrophysiology. We advance the hypothesis that NOS1AP affects cardiac electrical conductance and coupling and thereby regulates the QT interval through propagation defects. As further evidence of an important role for propagation variation affecting QT interval in humans, we show that common polymorphisms mapping near a specific set of 170 genes encoding ID proteins are significantly enriched for association with the QT interval, as compared to genome-wide markers. These results suggest that focused studies of proteins within the cardiomyocyte ID are likely to provide insights into QT prolongation and its associated disorders.