《EMBO》：乳腺癌肺转移的新抑制因子

　　

生物通报道：乳腺是雌激素的靶器官，在乳腺细胞中含有雌激素受体。当细胞发生癌变后，有的癌细胞还保留有这种受体，有的癌细胞中这种受体却消失了。还保留雌激素受体的癌细胞，其功能仍接受体内分泌所调节，称为“激素依赖性细胞”；受体消失的癌细胞则不再受内分泌所调节，也不再是雌激素的靶器官，称为“激素非依赖性细胞”。流行病学研究证明，乳腺癌患者的雌激素受体测定与其疗效以及预后有明确的关系。一般情况，雌激素受体阴性的癌细胞通常是分化程度差的细胞类型，术后容易复发。受体阴性者如复发，多倾向于内脏转移。

2014年5月27日在开放获取期刊《EMBO Molecular Medicine》发表的一项研究发现，乳腺癌细胞中RARRES3基因的功能缺失，可促进肿瘤到肺部的转移。

这项研究由巴塞罗纳生物医学研究所（IRB）的Roger Gomis教授带领，IRB两个实验室和纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心的Joan Massagué共同合作完成。

IRB生长控制和癌症转移实验室主任Gomis称，他们证明，在雌激素受体阴性（ER-）乳腺癌肿瘤中，RARRES3基因处于抑制状态，从而刺激后来癌细胞的侵袭，并赋予它们“较大的恶性能力。”

这种类型的肿瘤占乳腺癌病例的20%到30%之间，其转移通常发生在肺部或其他软组织。这一阶段的疾病通常是致命的。这些研究已在小鼠样品和细胞系中完成，并已在580份原发性乳腺癌肿瘤样本中经过验证。

这项研究描述，RARRES3基因的功能缺失，可让乳腺肿瘤细胞在迁入肺组织后，会发展出恶性细胞的粘附能力。此外，失去RARRES3基因的细胞，也失去了分化能力（特化为一种特定的细胞类型），这会促进肿瘤细胞开始向远处组织转移。

Roger Gomis解释说：“一个正常的细胞转变为一个浸润性肿瘤细胞，不仅仅是获得一定能力，同样重要的是失去某些基因，例如RARRES3。”

研究人员确定，如果能检测到RARRES3的缺失，就可以提供一种标记，识别那些更易发生肺部转移的乳腺癌患者。

此外，他们坚持认为，为了增强细胞分化和防止干细胞能力（这会带来更大的恶性肿瘤），部分患者可在原始肿瘤切除后用维甲酸进行治疗，以预防肿瘤的转移。Gomis称：“用维甲酸治疗，在其他疾病中已经进行过测试。我们认为，为这种乳腺癌亚型开发特定的治疗方法，将是非常有趣的。”

Roger Gomis实验室的博士后研究人员Mónica Morales和博士研究生Enrique J. Arenas是本文的共同第一作者。IRB分子生物物理实验室主任Xavier Salvatella教授参与揭示了RARRES3的关键结构，这可以解释其在细胞中的双重作用。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
RARRES3 suppresses breast cancer lung metastasis by regulating adhesion and differentiation
Abstract: In estrogen receptor‐negative breast cancer patients, metastatic relapse usually occurs in the lung and is responsible for the fatal outcome of the disease. Thus, a better understanding of the biology of metastasis is needed. In particular, biomarkers to identify patients that are at risk of lung metastasis could open the avenue for new therapeutic opportunities. Here we characterize the biological activity of RARRES3, a new metastasis suppressor gene whose reduced expression in the primary breast tumors identifies a subgroup of patients more likely to develop lung metastasis. We show that RARRES3 downregulation engages metastasis‐initiating capabilities by facilitating adhesion of the tumor cells to the lung parenchyma. In addition, impaired tumor cell differentiation due to the loss of RARRES3 phospholipase A1/A2 activity also contributes to lung metastasis. Our results establish RARRES3 downregulation as a potential biomarker to identify patients at high risk of lung metastasis who might benefit from a differentiation treatment in the adjuvant programme.