Nature：发现干细胞的第三类状态

　　

生物通报道  来自斯坦福大学医学院的研究人员在小鼠研究中证实，许多组织类型的静息成体干细胞可响应远处的损伤进入一种可逆转的“警戒”状态（延伸阅读：Nature：干细胞的静息调控）。

这项研究第一次描述了细胞周期静息时段的一种新状态。它还解释了干细胞是如何让自身做好准备快速响应组织损伤，且不会过早投入能量消耗巨大的细胞周期的机制。这些警报细胞显著不同于完全静息或完全激活的干细胞，相比于完全静息的干细胞它们能够更迅速地分裂及修复随后的组织损伤。

研究结果表明，几乎所有的损伤类型都可以引起全身干细胞的注意，为未来可能的再生需求做好准备。

神经生物学和神经科学教授Thomas Rando博士说：“这些警戒干细胞可响应远处的肌肉损伤发生显著改变。它们处于半活化状态，做好了准备响应更多的挑战及生成所需的新组织。这是从未发现的一种对损伤的全身反应。”

研究人员认为，这种警戒状态代表了一种新的细胞记忆形式，与免疫系统所呈现的细胞记忆相似，其依赖于以往的经历来驱动未来的反应。

静息状态？

研究人员研究了小鼠肌肉干细胞（肌卫星细胞）对于肌肉损伤的反应。传统的观点认为，这些成体干细胞自然处于一种深静息状态，细胞的体积小，且无细胞分裂。这是一种细胞深层次的冻结。与之相反，其他大多数的细胞都可按照几个独立的、界限清晰的时期循环通过数轮DNA复制和细胞分裂。静息干细胞可以响应局部的损伤信号或其他再生需求“唤醒”，进入细胞周期。

Rando和同事们在实验室小鼠中研究了这一活化过程，观察了一条腿上的肌肉干细胞是如何响应邻近肌肉损伤的。（在局部注射肌肉损伤毒素之前，他们对小鼠进行了麻醉；在恢复期帮助它们缓解了疼痛并给予了抗生素。）研究人员原打算以未受损的那条腿上的静息肌肉干细胞作为实验对照。然而，他们却看到一些意想不到的事情。

Rando说：“未受伤的那条腿上的肌肉干细胞也发生了明显的改变。它们的生物化学明显不同于完全休眠静息的细胞，也不同于完全活化的干细胞。我们将这种状态称之为一种静息‘警戒’状态。”

这些警戒细胞比未损伤小鼠中的静息细胞要大。当受到刺激时它们也更容易进入细胞周期，且它们的线粒体活性增高。尽管发生了这些改变，警戒细胞自身并未积极地继续通过细胞周期。这种情况是可逆转的：在发生远处损伤后这些差异可持续存在大约28天，然后警戒细胞会再度显示正常的全静息状态特征。

“警戒”细胞的能力

研究人员想知道，相比于静息干细胞，这些“警戒”干细胞能否更快速地修复随后的组织损伤。他们发现首先有一条腿经受警报损伤的小鼠，在三天后相比于对照小鼠能够更快速且有效地修复肌肉损伤。尤其是在24天的恢复期中，经受警报损伤的小鼠的受损肌纤维在每个时间点都比对照小鼠的受损肌纤维要大。

令人惊讶的是，肌肉干细胞对于骨骼或轻微的皮肤损伤也变得非常警觉。反之，其他的非肌肉成体干细胞，包括骨髓造血干细胞和肌肉间充质干细胞也响应肌肉损伤变得警觉。

“很明显这种警戒状态是一种全身反应，”Rando说。

尽管尚不完全清楚机体干细胞是如何接受这些警戒信号的，研究人员仍发现了一些关键的信号通路，其中一条受到mTORC1蛋白的控制。这一mTORC1信号激活了细胞分裂所需的蛋白质生成，众所周知在干细胞增殖中起重要作用。

另一种蛋白HGF以一种潜伏的形式存在于肌肉干细胞和其他组织细胞之间的空隙中，这使得它能够很好地响应全身循环信号。当HGF活化时，它结合到干细胞表面，激活mTORC1信号通路。Rando和他的同事们发现阻断HGF结合细胞，可以抑制这些细胞响应远处损伤变得警觉，但尚不清楚是什么激活了HGF。

有可能促进康复

Rando说：“我们是否可以开始鉴别出受到损伤时释放到血液循环，然后进入到这些组织中警告干细胞的一些分子？如果我们能够更多地了解这些因子，有可能我们可以人为地警告将要接受受损的某人体内的干细胞，以加速术后康复。”

研究结果还解答了长期以来关于细胞静息状态的一些问题。

Rando 说：“数十年前在实验室中研究细胞静息状态的研究人员注意到，当你除去某些生长因子时，细胞会停止分裂。他们观察发现了许多不同的方法让细胞生存于这种状态。然而直到现在，仍然没有人能够详细地描述这种现象，或是探究它的生理影响。他们看到了我们现在在分子水平上对机体干细胞做出的解释——这是首个真实的证据证实了，存在第二种实现更快速和有效组织修复的静息状态。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

mTORC1 controls the adaptive transition of quiescent stem cells from G0 to GAlert

A unique property of many adult stem cells is their ability to exist in a non-cycling, quiescent state1. Although quiescence serves an essential role in preserving stem cell function until the stem cell is needed in tissue homeostasis or repair, defects in quiescence can lead to an impairment in tissue function2. The extent to which stem cells can regulate quiescence is unknown. Here we show that the stem cell quiescent state is composed of two distinct functional phases, G0 and an ‘alert’ phase we term GAlert. Stem cells actively and reversibly transition between these phases in response to injury-induced systemic signals. Using genetic mouse models specific to muscle stem cells (or satellite cells), we show that mTORC1 activity is necessary and sufficient for the transition of satellite cells from G0 into GAlert and that signalling through the HGF receptor cMet is also necessary. We also identify G0-to-GAlert transitions in several populations of quiescent stem cells. Quiescent stem cells that transition into GAlert possess enhanced tissue regenerative function. We propose that the transition of quiescent stem cells into GAlert functions as an ‘alerting’ mechanism, an adaptive response that positions stem cells to respond rapidly under conditions of injury and stress, priming them for cell cycle entry.