Nature：莫希干头与自闭症

顶着莫希干头的小鼠模型帮助研究人员首次将自闭症行为追溯到了特定的生物学通路。研究显示，这些小鼠的理毛行为可以被药物逆转，这无疑为治疗自闭症带来了新的希望。这项研究于五月二十五日发表在Nature杂志上。

　　

生物通报道：大脑皮层的中间神经元功能障碍，被认为与癫痫、精神分裂症和自闭症有关。纽约大学Langone医学中心的研究团队，利用芯片对突触相关分子进行了筛选。研究显示，Cntnap4在发育中的小鼠中间神经元高度富集。随后研究人员建立了缺乏Cntnap4的突变型小鼠，结果他们发现些小鼠都成了莫希干头(Mohawk Hairstyel)。莫希干发型两边光秃秃的，只有中间留有头发，这种发型曾经是贝克汉姆的标志。

其实，小鼠的莫希干造型是过度理毛的结果，这种重复性行为与其大脑疾病有关，相当于人类中的自闭症。自闭症会影响患者的社交、行为、认知和运动机能。自闭症患者往往容易退缩、不断重复某种行为（例如拍手或摇摆）。

在这些小鼠模型的帮助下，研究人员首次将自闭症行为追溯到了特定的生物学通路。研究显示，这些小鼠的理毛行为可以被药物逆转，这无疑为治疗自闭症带来了新的希望。这项研究于五月二十五日发表在Nature杂志上。

研究人员发现，敲除Cntnap4影响了大脑中两个重要的神经递质，GABA和多巴胺。GABA是大脑主要的抑制性神经递质，不仅参与了大脑脉冲的调控，也涉及了肌肉张力的调节。多巴胺是一种著名的激素兴奋剂，因为能够产生安抚性的愉悦感受而备受关注。

研究人员在长着莫希干发型的小鼠中发现，Cntnap4产量减少会使GABA的信号减少，多巴胺的信号增多。这种蛋白能够对两种神经递质产生截然相反的影响，这可能是因为GABA生效快释放也快，而多巴胺的作用时间较长。（延伸阅读：两篇Nature剖析重要的疾病蛋白）

“要设计更好的药物治疗像自闭症这样的疾病，就需要找到异常行为的遗传学根源（比如过度理毛等重复性行为），”文章的资深作者Gordon Fishell教授说。“尽管人们已经鉴定了许多可能与自闭症有关的候选基因，但这些发现始终没有对治疗产生实质性的影响。而我们的研究显示，逆转疾病对GABA和多巴胺信号通路的影响，将有望治疗这种疾病。”

据美国疾控中心估计，每68名八岁以下的美国儿童就有一名患有某种形式的自闭症，患有自闭症谱系障碍的男孩是女孩的五倍。

研究人员指出，Cntnap4在成熟的中间神经元中强化GABA信号，但它对未成熟的中间神经元没有这样的效果。在未成熟的大脑细胞中，Cntnap4刺激生成大量的多巴胺。

下一步Dr. Fishell和他的团队将深入解析，大脑细胞成熟过程中GABA和多巴胺生产发生的变化，并鉴定与自闭症有关的具体细胞机制。他们希望能够找到新药物，校正出现问题的生物学通路，治疗相应的神经学疾病。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文：

Cntnap4 differentially contributes to GABAergic and dopaminergic synaptic transmission

Although considerable evidence suggests that the chemical synapse is a lynchpin underlying affective disorders, how molecular insults differentially affect specific synaptic connections remains poorly understood. For instance, Neurexin 1a and 2 (NRXN1 and NRXN2) and CNTNAP2 (also known as CASPR2), all members of the neurexin superfamily of transmembrane molecules, have been implicated in neuropsychiatric disorders. However, their loss leads to deficits that have been best characterized with regard to their effect on excitatory cells1, 2. Notably, other disease-associated genes such as BDNF and ERBB4 implicate specific interneuron synapses in psychiatric disorders3, 4. Consistent with this, cortical interneuron dysfunction has been linked to epilepsy, schizophrenia and autism5, 6. Using a microarray screen that focused upon synapse-associated molecules, we identified Cntnap4 (contactin associated protein-like 4, also known as Caspr4) as highly enriched in developing murine interneurons. In this study we show that Cntnap4 is localized presynaptically and its loss leads to a reduction in the output of cortical parvalbumin (PV)-positive GABAergic (γ-aminobutyric acid producing) basket cells. Paradoxically, the loss of Cntnap4 augments midbrain dopaminergic release in the nucleus accumbens. In Cntnap4 mutant mice, synaptic defects in these disease-relevant neuronal populations are mirrored by sensory-motor gating and grooming endophenotypes; these symptoms could be pharmacologically reversed, providing promise for therapeutic intervention in psychiatric disorders.