南大徐璎教授《Cell reports》解析夜食综合症基因突变

　　

生物通报道：对于大多数人来说，醒着的一天之中，要吃一顿饭或点心的时间是可预见的。但是对于患有一种罕见综合症的人来说，饥饿感会在不必要的时间袭来，中断睡觉并导致暴饮暴食。

最近，南京大学、苏州大学、美国索尔克生物研究所和复旦大学等处的科学家，发现了一对基因，通常情况下，它们可使饮食表与日常睡眠节律保持同步，但是，当这两个基因发生突变时，可能会导致所谓的夜食综合症。在其中一个基因发生突变的小鼠中，饮食模式发生了变化，引起异常的进餐时间和体重增加。相关研究结果发表在2014年5月22日的《Cell Reports》。

本文共同通讯作者是南京大学医学院模式动物研究所的徐璎教授。徐璎，女，博导，国家杰出青年科学基金获得者。1962年出生于江苏苏州，1994年赴日留学。1997年获日本琦玉医科大学病理学博士学位，2001年获东京大学医学部细胞生物学博士学位，2001-2003年出任日本YS新技术研究所主任研究员，2003-2006年在美国加州大学旧金山分校神经科学部门进行博士后研究工作。2006年回国，现为南京大学模式动物研究所教授。先后在Nature、Cell、JBC、PNAS等国际著名学术期刊发表论文，相关新闻：南京大学发PNAS文章 破解生物钟奥秘。

本文另一位通讯作者为美国索尔克研究所调节生物学实验室副教授Satchidananda Panda，他表示：“我们真的没想到，我们能够解耦睡眠-觉醒循环和饮食周期，特别是用一个简单的突变。它可能解答未来关于如何调节这些周期的一大堆问题。”

十多年前，研究人员发现，有遗传性睡眠障碍的人，通常在一个称为PER2的蛋白质上携带一个特殊的突变。这个突变位于蛋白质上可被磷酸化（与一个磷酸化学物质结合，改变蛋白质的功能）的一个区域。人类有三个PER（或周期、基因），所有都被认为在日常生物钟中发挥一定作用，并且它们都含有相同的磷酸化位点。

徐璎带领的研究小组与美国索尔克生物研究所的科学家们联手合作，检测PER1相应部位的突变是否具有与PER2突变相同的作用，引起睡觉障碍。他们培育了缺乏小鼠周期基因的小鼠模型，并加入磷酸化位点带有突变的人类PER1或PER2。正如预期的那样，携带PER2突变的小鼠具有睡眠缺陷，打盹的时间比平时早。但是PER1突变却不是这样。

研究人员发现，缺乏PER1的小鼠，它们的睡眠-觉醒周期没有明显的缺陷。相反，当研究人员研究它们的新陈代谢时，却突然发现了翻天覆地的变化。具有PER1磷酸化缺陷的小鼠，比其它小鼠的吃饭时间更早——与它们的睡眠时间重叠，并且在一天当中吃的食物更多。当研究人员观察PER1蛋白质的分子细节时，他们发现，这些突变的PER1可在引起夜间更低的蛋白质水平，白天更高的水平，每当细胞产生该蛋白质时，其降解的速度更快。

研究人员推测，在正常情况下，PER1和PER2是保持同步的，因为它们具有相同的磷酸化位点，它们在相同的时间打开和关闭，保持睡眠和饮食周期的均衡。但是如果其中一个基因发生突变，就可以打破这一环节，并导致非周期的饮食和睡眠。

Panda指出：“很长一段时间以来，人们忽视了夜间进食综合征。小鼠中的这些结果，实际上可能是该综合征的遗传基础。”然而，研究人员还没有测试过，是否具有夜食综合征的人都具有PER1突变。

当该研究小组限制小鼠获取食物，只提供它们正常小鼠的饭量时，他们发现，即使具有PER1基因突变，小鼠也能保持正常的体重。经过10周的随访，这些携带PER1突变但定时获取食物的小鼠，与正常小鼠没有显著差异。这告诉研究人员，PER1引起的体重增加，完全是由进餐时间差造成的，而不是其他的代谢缺陷。

接下来，研究人员希望研究PER1究竟如何控制食欲和饮食行为，是否它的分子活动是通过肝脏、脂肪细胞、大脑或其他器官完成的。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
PER1 Phosphorylation Specifies Feeding Rhythm in Mice
Summary: Organization of circadian behavior, physiology, and metabolism is important for human health. An S662G mutation in hPER2 has been linked to familial advanced sleep-phase syndrome (FASPS). Although the paralogous phosphorylation site S714 in PER1 is conserved in mice, its specific function in circadian organization remains unknown. Here, we find that the PER1S714G mutation accelerates the molecular feedback loop. Furthermore, hPER1S714G mice, but not hPER2S662G mice, exhibit peak time of food intake that is several hours before daily energy expenditure peaks. Both the advanced feeding behavior and the accelerated clock disrupt the phase of expression of several key metabolic regulators in the liver and adipose tissue. Consequently, hPER1S714G mice rapidly develop obesity on a high-fat diet. Our studies demonstrate that PER1 and PER2 are linked to different downstream pathways and that PER1 maintains coherence between the circadian clock and energy metabolism.