诺奖得主新发PNAS：“超模”小鼠揭示关键的代谢调控

　　

生物通报道：德克萨斯大学的科学家们通过诱变得到了一种被称为“超模”的小鼠模型，这种极为纤瘦的小鼠为他们揭示了代谢调控中的一个关键基因。这项研究发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上，为多种疾病研究（从糖尿病到肥胖症）提供了重要的线索。

超模小鼠的表型（由基因所决定的身体特征）非常特别，它们因为体内的脂肪异常而格外消瘦，文章的第一作者，德克萨斯大学西南医学中心的，助理教授陈哲Dr. Zhe Chen说。Dr. Zhe Chen本科毕业于清华大学，之后到德克萨斯大学继续深造。

“这种小鼠模型非常重要，它为我们揭示了正常代谢的一个重要调控蛋白，在此之前人们完全不知道该蛋白的存在，”文章的通讯作者，德克萨斯大学西南医学中心的Dr. Bruce Beutler教授说。“这项工作为糖尿病和肥胖症研究带来了新的启示，有助于人们进一步理解消耗性的慢性病以及肌细胞的功能。”

Dr. Bruce A. Beutler因为与免疫系统激活有关的发现，获得了2011年的诺贝尔生理/医学奖。

此前，Dr. Beutler开展了一个大规模的小鼠随机生殖细胞系诱变项目。研究人员在此基础上发现了一种特殊的突变小鼠。这些小鼠非常瘦而且患有肌病，它们虽然活力低但能量消耗很大，糖耐量也受到了损害。（延伸阅读：中科院孙青原研究组PNAS解析糖尿病的跨代遗传）

研究显示，上述被称为“超模”的表型是严格隐性遗传的。引起这种表型的是Samd4中的错义突变。此前人们只知道，Samd4基因编码一个RNA结合蛋白，但并不清楚这种蛋白在哺乳动物中有何功能。

研究人员介绍道，人们已经鉴定了许多可遗传的肥胖表型，但对可遗传的瘦表型并不太了解。然而，这些表型能够揭示能量平衡调控中的关键检验点。

研究人员指出，尽管Samd4突变小鼠的活力很差，但它们依然消耗了大量的能量和氧，产生了高水平的CO2。这些小鼠体内的许多脂肪都显得很异常，类似于冬眠动物体内的“棕色脂肪”（brown fat）。

进一步的研究显示，小鼠的“超模”表型与mTORC1通路有关，这是一个与细胞互作有关的特殊信号通路。mTORC1是一种主要调控复合物，控制着能量平衡的多个方面，包括代谢、发育、自噬等过程。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Mutation of mouse Samd4 causes leanness, myopathy, uncoupled mitochondrial respiration, and dysregulated mTORC1 signaling

Sterile alpha motif domain containing protein 4 (Samd4) is an RNA binding protein that mediates translational repression. We identified a Samd4 missense mutation, designated supermodel, that caused leanness and kyphosis associated with myopathy and adipocyte defects in C57BL/6J mice. The supermodel mutation protected homozygous mice from high fat diet-induced obesity, likely by promoting enhanced energy expenditure through uncoupled mitochondrial respiration. Glucose tolerance was impaired due to diminished insulin release in homozygous mutant mice. The defects of metabolism in supermodel mice may be explained by dysregulated mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signaling, evidenced by hypophosphorylation of 4E-BP1 and S6 in muscle and adipose tissues of homozygous mice. Samd4 may interface with mTORC1 signaling through an interaction with 14-3-3 proteins and with Akt, which phosphorylates Samd4 in vitro.