PLOS：对于长寿来说什么因素最重要？

　　

生物通报道：如果说研究可能延长寿命的单个基因或一种饮食，就像在寻找青春之泉，那么最近公布的一项新研究就像在寻找整个流域。布朗大学的生物学家，用实验方法在果蝇中抑制三种这样的因素，他们发现，与这些因素本身相比，寿命更多地是取决于它们之间的相互作用。

相关研究结果最近发表在国际权威杂志《PLoS Genetics》，本文资深作者、生物学教授David Rand指出：“我认为主要的教训在于，这些因素交互作用的效果，就像单个因素的效果一样显著和重要，如单单饮食的效果或遗传的效果。传统上，人们主要集中在：寻找可延长人类寿命的一个基因或一种饮食。”

Rand称，当研究人员在各种各样生物中研究单个甚至成对因素时，他们已经发现了很多关于衰老生物学的有价值的结果。但有时，科学家们一直无法在看似相同的实验中重复彼此的结果。这通常归因于神秘的“背景效果”，可能由其它不适当的基因导致。这项新研究选择把这种背景效果作为关注重点，在几组不同核基因和线粒体基因配对中，检测饮食对衰老的影响。

研究结果表明，许多观测到的限制热量/饮食或不同基因对寿命的影响，可能取决于较目前为止所理解的更为复杂的背景效果。

饮食、核基因和线粒体基因构成的组合相互作用，使衰老生物学变得非常复杂，研究人员并没有对此绝望。Rand和第一作者Chen-Tseh Zhu称，明确包含这种多因素相互作用的研究，可以使研究人员了解衰老过程所固有的生物复杂性：许多基因，许多细胞和许多环境因素都会引起衰老过程。

Rand指出：“有证据表明，单个因素的重点研究，在不同背景下是不可重复的，这些研究结果并不通用。但是这些因素之间的相互作用，可能有助于我们接近共性。”

Zhu做了一个个性化医疗的比喻，在个性化医疗中，医生和科学家都希望，通过深入挖掘个人基因组细节，他们就可以预测特定药物是否可以用于具有特定基因组合的人，从而避免危险的副作用，或产生更好的治疗效果。

博士后Zhu说：“个性化基因组医学并不能反驳目前医学中已经做到的结果，而是要将其带到另一个水平，以便于将来当你要设计一个人的最佳药物时，你会想研究他们的基因和新陈代谢。多因素的组合可为我们带来更多的信息。”

复杂的组合
在这项研究中，Rand、Zhu和共同作者Paul Ingelmo，在来自两种不同果蝇的个体中，通过混合和匹配不同的线粒体和细胞核基因组，产生了18种果蝇模型。然后，他们用5种不同的饮食喂养这些果蝇。一些饮食所含的热量恒定，但是酵母（蛋白质）和糖（碳水化合物）的比例之间的平衡有所不同，而另一些饮食总热量有所不同，但是保持恒定的营养比例。

在论文描述的一些情况中，研究小组发现，他们调控的三个因素之间的相互作用，所产生的结果，会让那些太专注于其中一个因素的人完全灰心。

例如，在具有“w1118”核基因组和“OreR”线粒体基因组的果蝇中，接受高糖、低酵母饮食的果蝇寿命最长，而接受酵母和糖比例恒定饮食的果蝇却明确较差。但是对于具有相同核基因组但还有“Zim”线粒体基因组的果蝇来说，均衡的饮食一样好，或者略胜于高糖、低酵母餐。

Rand称，另一个说明性的发现是，sirt1核基因——在衰老研究中是一个重要但却有争议的基因，根据线粒体基因组不同而对寿命产生不同的影响。

Rand指出，今后的工作重点是，追查这些多方面相互作用所显示的生理和生化途径。他说：“这样做是确定被饮食修改的遗传相互作用。这就是说，我们必须深入了解这些事情，并了解影响衰老的不同基因是如何相互作用的。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
G×G×E for Lifespan in Drosophila: Mitochondrial, Nuclear, and Dietary Interactions that Modify Longevity
Abstract: Dietary restriction (DR) is the most consistent means of extending longevity in a wide range of organisms. A growing body of literature indicates that mitochondria play an important role in longevity extension by DR, but the impact of mitochondrial genotypes on the DR process have received little attention. Mitochondrial function requires proper integration of gene products from their own genomes (mtDNA) and the nuclear genome as well as the metabolic state of the cell, which is heavily influenced by diet. These three-way mitochondrial-nuclear-dietary interactions influence cellular and organismal functions that affect fitness, aging, and disease in nature. To examine these interactions in the context of longevity, we generated 18 “mito-nuclear” genotypes by placing mtDNA from strains of Drosophila melanogaster and D. simulans onto controlled nuclear backgrounds of D. melanogaster (Oregon-R, w1118, SIR2 overexpression and control) and quantified the lifespan of each mitonuclear genotype on five different sugar:yeast diets spanning a range of caloric and dietary restriction (CR and DR). Using mixed effect models to quantify main and interaction effects, we uncovered strong mitochondrial-diet, mitochondrial-nuclear, and nuclear-diet interaction effects, in addition to three-way interactions. Survival analyses demonstrate that interaction effects can be more important than individual genetic or dietary effects on longevity. Overexpression of SIR2 reduces lifespan variation among different mitochondrial genotypes and further dampens the response of lifespan to CR but not to DR, suggesting that response to these two diets involve different underlying mechanisms. Overall the results reveal that mitochondrial-nuclear genetic interactions play important roles in modulating Drosophila lifespan and these epistatic interactions are further modified by diet. More generally, these findings illustrate that gene-by-gene and gene-by-environment interactions are not simply modifiers of key factors affecting longevity, but these interactions themselves are the very factors that underlie important variation in this trait.