贺福初院士Nature子刊揭示癌症新机制

　　

生物通报道  来自军事医学科学院放射与辐射医学研究所、大连医科大学等机构的研究人员在新研究中证实，泛素连接酶Smurf1是影响结直肠癌发生发展的一个重要因子，类泛素修饰蛋白Nedd8对癌症的形成过程中Smurf1的活化起至关重要的作用。相关研究发表在5月13日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

国际著名细胞生物学家、遗传学家贺福初（Fuchu He）院士和军事医学科学院放射与辐射医学研究所的的张令强（Lingqiang Zhang）教授是这篇论文的共同通讯作者。贺福初院士主要从事基因组学、蛋白质组学与生物信息学研究。张令强教授师从贺福初院士，目前的主要方向为泛素连接酶的功能及调控机制，DNA损伤反应与修复的分子机制，以及肝脏重要蛋白质相互作用功能研究等（延伸阅读：贺福初院士Cell Res解析细胞增殖调控 ）。

泛素化是体内蛋白质翻译后重要修饰之一,是蛋白质降解的信号。泛素连接酶E3是泛素化过程中的关键酶之一,介导活化的泛素从结合酶E2转移到底物,不同的泛素连接酶作用于不同的底物蛋白,决定了泛素化修饰的特异性.根据结构与功能机制的不同,可将泛素连接酶E3分为HECT家族和RING-finger家族。HECT类泛素连接酶在骨稳态、肿瘤发生、病毒感染等过程中发挥重要功能。

Smurf1是HECT类泛素连接酶Nedd4家族的一员，含有N端的C2结构域，中间的WW结构域，和C端的HECT结构域。以往的研究发现，在C2C12细胞里过表达Smurf1能阻止BMP蛋白信号转导通路，引起成骨的累积；同时还发现Smurf1能泛素化降解Smad5促进肌细胞的分化。Smurf1-/-小鼠表型分析表明Smurf1可以通过降解激活的磷酸化形式的MEKK2来抑制动物的骨形成，而且这种抑制作用是随年龄的增加而更加明显。Smurf1可通过泛素化降解Rho的降解来调控细胞极性和细胞前突的形成。这些均说明了Smurf1在细胞代谢和肿瘤的调控中占重要的作用。

NEDD8是一种能够对底物蛋白进行修饰的类泛素蛋白。目前已知，NEDD8可通过介导称为Neddylation的类泛素修饰来调控Cullin-RING E3连接酶的活性，进而参与到细胞周期调控、转录与信号传导等生物学过程。但其与HECT类泛素连接酶关系未见报道。

在新研究中，贺福初院士、张令强教授及同事们证实neddylation类泛素化修饰激活了Smurf1。Smurf1与Nedd8及Ubc12发生物理互作，形成了一个Nedd8-硫酯（thioester）中间体，随后在多个赖氨酸残基上催化自身neddylation。研究人员证实，这种自neddylation需要HECT N-裂片（lobe）C426上的一个活性位点。Smurf1蛋白Neddylation有力促进了招募泛素交联酶E2,提高了Smurf1的泛素连接酶活性。Neddylation调控作用保守存在于人类Smurf1和酵母Rsp5中。

此外，研究人员发现在人类结直肠癌中，Smurf1、Nedd8、NAE1和Ubc12水平增高与癌症进展和不良预后相关。这是国际上首次揭示Smurf1是促进结直肠癌发生发展，并且导致病人预后差的一个重要因子。这对于帮助临床判断结直肠癌的预后，以及研发出临床治疗结直肠癌的抑制剂具有重要的意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The covalent modifier Nedd8 is critical for the activation of Smurf1 ubiquitin ligase in tumorigenesis

Neddylation, the covalent attachment of ubiquitin-like protein Nedd8, of the Cullin-RING E3 ligase family regulates their ubiquitylation activity. However, regulation of HECT ligases by neddylation has not been reported to date. Here we show that the C2-WW-HECT ligase Smurf1 is activated by neddylation. Smurf1 physically interacts with Nedd8 and Ubc12, forms a Nedd8-thioester intermediate, and then catalyses its own neddylation on multiple lysine residues. Intriguingly, this autoneddylation needs an active site at C426 in the HECT N-lobe. Neddylation of Smurf1 potently enhances ubiquitin E2 recruitment and augments the ubiquitin ligase activity of Smurf1. The regulatory role of neddylation is conserved in human Smurf1 and yeast Rsp5. Furthermore, in human colorectal cancers, the elevated expression of Smurf1, Nedd8, NAE1 and Ubc12 correlates with cancer progression and poor prognosis. These findings provide evidence that neddylation is important in HECT ubiquitin ligase activation and shed new light on the tumour-promoting role of Smurf1.