Science Signaling封面：化疗时机是抗癌成功的关键

智能纳米颗粒实现错时双药递送

　　

生物通报道：MIT的研究人员开发了一种智能纳米颗粒，不仅能够实现双药递送，还能够控制两种药物的释放时机。这一技术可以实现两步走的抗癌策略，先瓦解肿瘤细胞的防御，以便更有效的破坏它们的DNA。研究显示，上述治疗方式显著缩小了小鼠的肺部肿瘤和乳腺肿瘤。

这项由Michael Yaffe教授和Paula Hammond教授共同领导的研究，登上了本期Science Signaling杂志的封面。

“最简单的纳米颗粒只是将药物送到目的地，而我们开发的纳米颗粒更智能，不仅允许联合用药还可以将两种药物的释放时间错开。” Hammond说。

现在医生们通常用两种以上的化疗药治疗癌症患者，因为许多研究表明多重攻击比单个药物更有效。2012年，Yaffe实验室发表的一项研究指出，用药时机会对癌症治疗产生强烈的影响。

当时Yaffe和博后Michael Lee发现，药物erlotinib能够令癌细胞更加虚弱。他们先用erlotinib处理肿瘤细胞，然后再使用破坏DNA的阿霉素，结果肿瘤细胞对阿霉素更为敏感。这一效果比同时使用两种药物要好得多。（相关文章：华裔教授何鼎：癌症治疗迈入新阶段）

Erlotinib的作用目标是肿瘤细胞上的表皮生长因子（EGF）受体，这种药物经FDA批准用于治疗胰腺癌和某些肺癌。而阿霉素被广泛用来治疗多种癌症，包括白血病、淋巴瘤以及膀胱、乳腺、肺部和卵巢的肿瘤。

错时用药被证实对三阴乳腺癌特别有效，乳腺癌中有16%都是三阴性肿瘤，这种癌细胞侵袭性特别高。

智能的药物递送

为了将自己的研究结果应用到临床，Yaffe与Hammond展开了合作，Hammond此前曾设计过多种能同时携带两种药物的纳米颗粒。在这项新研究中，Hammond和她的研究生Stephen Morton设计了大量的候选颗粒，结果发现最有效的是脂质体——一种脂质膜包裹的球形液滴。

研究团队设计的脂质体，内部核心携带阿霉素，外壳嵌有erlotinib。研究人员用PEG包裹这种颗粒，以免它们在体内被分解或者被肝肾排出。纳米颗粒上的叶酸分子，将它们定向到肿瘤细胞，因为肿瘤细胞上表达有大量的叶酸受体。

一旦药物颗粒到达肿瘤并被细胞摄取，这些颗粒就开始解体。其外壳中的Erlotinib首先释放出来削弱肿瘤细胞的防御，然后阿霉素才释放出来。“二者之间存在4-24小时的间隔，” Yaffe说。

研究人员将两种类型的人类肿瘤（三阴乳腺癌和非小细胞肺癌）移植到小鼠体内，对纳米颗粒进行了测试，结果这两种肿瘤都显著缩小。而且这种纳米颗粒比传统的药物形式更为有效，即使错开了用药的时间。

研究人员相信，错时药物递送也可以改善其他化疗药物的效果，他们正在研发新的药物组合。而Hammond的实验室希望开发出更为复杂的纳米颗粒，实现更精确的控制药物装载和释放。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

A Nanoparticle-Based Combination Chemotherapy Delivery System for Enhanced Tumor Killing by Dynamic Rewiring of Signaling Pathways

Exposure to the EGFR (epidermal growth factor receptor) inhibitor erlotinib promotes the dynamic rewiring of apoptotic pathways, which sensitizes cells within a specific period to subsequent exposure to the DNA-damaging agent doxorubicin. A critical challenge for translating this therapeutic network rewiring into clinical practice is the design of optimal drug delivery systems. We report the generation of a nanoparticle delivery vehicle that contained more than one therapeutic agent and produced a controlled sequence of drug release. Liposomes, representing the first clinically approved nanomedicine systems, are well-characterized, simple, and versatile platforms for the manufacture of functional and tunable drug carriers. Using the hydrophobic and hydrophilic compartments of liposomes, we effectively incorporated both hydrophobic (erlotinib) and hydrophilic (doxorubicin) small molecules, through which we achieved the desired time sequence of drug release. We also coated the liposomes with folate to facilitate targeting to cancer cells. When compared to the time-staggered application of individual drugs, staggered release from tumor-targeted single liposomal particles enhanced dynamic rewiring of apoptotic signaling pathways, resulting in improved tumor cell killing in culture and tumor shrinkage in animal models.