Nature子刊揭示癌症免疫新机制

　　

生物通报道  来自La Jolla过敏与免疫学研究所的研究人员及其合作者取得了一项重要的研究发现，为癌症免疫治疗景观图添加了一个新的药物靶点。相关工作发表在4月6日的《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

这一研究具有特别重要的意义，它揭示出了阻断免疫抑制检查点受体CTLA-4功能的一条新途经。由于其具有抗癌潜力，制药界和一些研究团体对CTLA-4抱有极大的兴趣。目前已有一种阻断CTLA-4的抗体用于治疗晚期黑色素瘤。

St. Jude儿童研究医院免疫学系副主任Dario Vignali博士说：“这些重要的观察结果提供了有关CTLA-4作用机制的一些新认识，并有可能提供了一种新型的抗癌治疗方法。”

La Jolla研究所所长及首席科学官Mitchell Kronenberg博士称这一研究发现是“极其重要的进展，演示了一种提高免疫系统识别和破坏肿瘤能力的新方法。这提供了另一个例子证实提高免疫系统的潜力可作为抗癌战争中一种新型的、强有力的工具。”

在这项研究中，La Jolla研究所科学事务主任Amnon Altman和他的研究小组证实，激酶PKC-η与免疫细胞受体CTLA-4之间过去已知的、关键性相互作用，对于调节T细胞（regulatory T cell，Treg）的免疫抑制功能至关重要。Tregs是T淋巴细胞的一个亚群，然而不同于大多数的T细胞，它们抑制免疫系统。这种活性是健康免疫系统的一个重要组件，它对导致自身免疫疾病和其他炎症疾病的过度的、潜在有害的免疫反应起缓冲作用；然而，另一方面，Tregs可以造成一些不良效应，抑制对抗癌症的有益免疫攻击。

CTLA-4定位在调节T细胞表面，在免疫抑制中起重要作用。Altman说：“PKC-η与CTLA-4发生物理结合对于调节T细胞启动某些抑制功能至关重要。”

Altman和同事们证实，PKC-η酶结合CTLA-4是小鼠中调节T细胞抑制免疫系统的必要条件。此外，通过在特殊喂养的小鼠中除去PKC-η酶，该研究小组还证实缺失该酶的调节T细胞无法抑制免疫系统的抗肿瘤反应。

并且，研究小组发现尽管缺失PKC-η酶的调节T细胞无法抑制抗肿瘤免疫反应，这些细胞保留了在炎性肠病小鼠模型中抑制自身免疫性疾病的能力。Altman 说：“这意味着你或许可以建立一种疗法在不提高自身免疫疾病易感性的条件下促成更有效的抗癌免疫反应。这相当具有诱惑力，因为它意味着作用机制将更加特异地针对肿瘤，而不会启动可触发自身免疫疾病的全身免疫反应。”

Altman解释说，这一结果或许是因为调节T细胞利用了各种机制来抑制不同免疫反应。“至少调节T细胞利用来抑制自身免疫的某些机制似乎并不依赖于PKC-η和CTLA-4之间的结合，因此它们主要是在缺失PKC-η酶的调节T细胞中起作用。我们发现的涉及到调节T细胞和其他重要免疫系统细胞物理接触的这一机制，有可能在自身免疫信号通路中不太重要。”

Altman说，下一步他在其他的自身免疫疾病和癌症模型中测试PKC-η酶的影响，从而更好地了解其调控调节T细胞功能的机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Protein kinase C-η controls CTLA-4–mediated regulatory T cell function

Regulatory T (Treg) cells, which maintain immune homeostasis and self-tolerance, form an immunological synapse (IS) with antigen-presenting cells (APCs). However, signaling events at the Treg cell IS remain unknown. Here we show that the kinase PKC-η associated with CTLA-4 and was recruited to the Treg cell IS. PKC-η–deficient Treg cells displayed defective suppressive activity, including suppression of tumor immunity but not of autoimmune colitis. Phosphoproteomic and biochemical analysis revealed an association between CTLA-4–PKC-η and the GIT2-αPIX-PAK complex, an IS-localized focal adhesion complex. Defective activation of this complex in PKC-η–deficient Treg cells was associated with reduced depletion of CD86 from APCs by Treg cells. These results reveal a CTLA-4–PKC-η signaling axis required for contact-dependent suppression and implicate this pathway as a potential cancer immunotherapy target.