中国科学家Science发表遗传研究新成果

　　

生物通报道  来自上海交通大学医学院、华大基因研究院等机构的研究人员采用全外显子测序和RNA测序技术，发现了与肾上腺库欣综合征（Adrenal Cushing's Syndrome）相关的一些潜在功能性突变基因。研究结果在线发表在4月3日的《科学》（Science）杂志上。

上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长、长江特聘教授宁光（Guang Ning）、瑞金医院内分泌科主任医师王卫庆（Weiqing Wang）教授以及华大基因研究院的王俊（Jun Wang）博士是这篇论文的共同通讯作者。

库欣综合征是由于过度生成糖皮质激素所引起的一种临床综合征，可导致一系列的代谢性疾病如肥胖、葡糖耐受不良、高血压等。肾上腺库欣综合征是由于肾上腺皮质瘤（ACTs）自主性生成肾上腺皮质激素所引起，不受ACTH的控制。ACTs最常见于成年女性，肾上腺皮质激素生成ACTs包括有良性肾上腺皮质腺瘤（ACA）、恶性肾上腺皮质癌(ACC)、少见的双侧肾上腺增生 (BAH)和肾上腺皮质嗜酸性细胞腺瘤(ADO)。BAHs包括大结节性以及结节性增生，例如促上腺皮质激素非依赖性的大结节性肾上腺皮质增生(AIMAH)和原发性色素沉着性肾上腺皮质病(PPNAD)。

以往的研究发现了一些存在于遗传性或散发性BAHs中的遗传变异。在患有粘液瘤综合征（Carney complex）以及原发性色素沉着性肾上腺皮质病的患者体内发现有PRKAR1A失活性突变。磷酸二酯酶基因PDE11A和PDE8B以及GNAS发生胚系突变和体细胞突变与肾上腺增生相关。然而直到现在仍未完全阐明肾上腺库欣综合征的遗传结构，阻碍了开发针对库欣综合征的新诊断和治疗方法

为了了解肾上腺库欣综合征的遗传损伤，研究人员对49对肾上腺皮质激素生成肾上腺皮质瘤以及匹配的血液样本进行了全外显子组测序（延伸阅读：中外科学家Nature子刊发表癌症研究新成果 ），并对来自肾上腺皮质激素生成肾上腺皮质瘤、ACTH非依赖性大结节肾上腺皮质增生以及肾上腺皮质嗜酸性细胞腺瘤的44个肿瘤样本进行了RNA测序。

他们在69.2%（24/39）的良性肾上腺皮质腺瘤中发现了带有c.T617G/p.L205R突变的一个PRKACA基因热区，并在另外一组87个良性肾上腺皮质腺瘤中证实65.5%的有这一c.T617G/p.L205R突变。研究数据揭示，这一活化的L205R突变定位在PKA催化亚基的P+1环中，促进了PKA底物磷酸化以及靶基因表达。此外，研究人员还在大结节性肾上腺皮质增生中发现了突变的DOT1L，在肾上腺皮质嗜酸性细胞腺瘤中发现了CLASP2。

研究人员表示，新研究揭示出了肾上腺库欣综合征中活化的PRKACA L205R突变和几个潜在的功能性突变基因。未来针对L205R突变的变异发生机制以及激素或环境触动因素展开研究，将有可能为预防或治疗库欣综合征提供一些重要的线索。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Activating Hotspot L205R Mutation in PRKACA and Adrenal Cushing's Syndrome

Adrenal Cushing’s syndrome is caused by excess production of glucocorticoid from adrenocortical tumors and hyperplasias, which lead to metabolic disorders. We performed whole-exome sequencing of 49 blood-tumor pairs and RNA sequencing of 44 tumors from cortisol-producing adrenocortical adenomas (ACAs), ACTH-independent macronodular adrenocortical hyperplasia (AIMAH), and adrenocortical oncocytoma (ADO). We identified a hotspot in the PRKACA gene with a c.T617G/p.L205R mutation in 69.2% (27 out of 39) of ACAs and validated in 65.5% of total 87 ACAs. Our data revealed that the activating L205R mutation, which locates in the P+1 loop of PKA catalytic subunit, promoted PKA substrates phosphorylation and target genes expression. Moreover, we discovered recurrently mutated DOT1L in AIMAHs and CLASP2 in ADOs. Collectively, these data highlight potentially functional mutated genes in adrenal Cushing’s syndrome.