癌症免疫疗法的前世今生（下）

　　

生物通报到：一百多年以前，美国骨科医生William Coley发现链球菌感染引起的免疫应答，可以帮助人体对抗肉瘤。可惜的是，随着放疗和化疗技术的出现，Coley的工作很快被人们置诸脑后。如今，通过免疫调节治疗癌症的策略终于获得了应有的重视。去年，Science杂志将癌症免疫疗法被评为了“年度突破”之一。 人们普遍认为，免疫疗法将会彻底改变癌症的治疗方式。

阻断免疫抑制

免疫检验点阻断是一个令人兴奋的抗癌新策略。免疫检验点是防止免疫系统过度激活的一致性通路。在被激活的免疫细胞表面存在着一些蛋白，能够在免疫反应过度时关闭这些细胞。例如，正常情况下的细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）位于T细胞内部，当它们在细胞表面表达时，就会给免疫系统发出“刹车”信号。

在上世纪九十年代中期，Allison推测暂时中断CTLA-4的抑制效果，可以促使免疫系统对肿瘤展开强力攻击。随后他在小鼠结肠癌模型中发现，抗CTLA-4的抗体对结肠肿瘤有治疗作用。在恶性黑色素瘤患者中进行的初步临床试验，进一步向人们展示了这种治疗的安全性。2010年，一项大型的3期临床试验显示，通过人源化单克隆抗体ipilimumab（或Bristol-Myers Squibb公司的Yervoy）阻断CTLA-4，可以改善晚期黑色素瘤患者的总体生存情况。

虽然这种药物的反应率(response rate)较低，只有约10%的患者在治疗后肿瘤变小，但ipilimumab是首个改善了这些患者生存情况的药物。在诊断之后，传统化疗只能帮助上述患者存活六到九个月，而大多数响应了ipilimumab治疗的患者能存活两年以上。2011年，FDA批准将这种药物用于治疗晚期黑色素瘤，后续的临床试验表明，一些患者在接受ipilimumab治疗之后甚至活了十年。现在研究者正在开展2期和3期试验，尝试用ipilimumab治疗其他类型的癌症，例如非小细胞肺癌、前列腺癌、肾癌和卵巢癌。

Ipilimumab治疗中最常见的副作用与免疫系统密切相关，包括炎症过度引起的结肠炎、皮炎、肝炎等。鉴于这种药物的反应率比较低，人们还在对其进行进一步的改善。（推荐阅读：Nature：炎症为癌转移引路）

实际上，我们也可以考虑阻断其他的免疫检验点，例如T细胞上的程序性细胞死亡受体1（PD-1），及其位于APC上的配体PD-L1。PD-1在激活和耗竭的T细胞上都有表达，当PD-1与PD-L1结合时，会减弱T细胞的应答。有趣的是，PD-L1不仅在APC上表达，还出现在肿瘤细胞上，人们认为它与肿瘤细胞躲避免疫应答的机制有关。有研究显示，Bristol-Myers Squibb公司的nivolumab（一种抗PD-1抗体），有望用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌。目前研究人员正在对其进行3期临床试验，看这种新药是否能够延长患者的生命。与此同时，人们也正在对PD-L1抑制剂进行类似的研究。

有初步研究显示，将抗CTLA-4和抗PD-1的药物结合起来，可以同时阻断两种免疫检验点。去年七月New England Journal of Medicine杂志上刊发的一篇文章指出，nivolumab和ipilimumab联合治疗在超过半数的转移性黑色素瘤患者中，取得了令人鼓舞的治疗效果，令肿瘤的质量减少了80%以上。而且超过80%的患者在治疗一年后依然存活。转移性黑色素瘤患者可选择的治疗方式非常少，而这些结果显示，免疫检验点阻断将为癌症治疗领域带来可喜的改变。

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过继T细胞疗法

还有一种帮助免疫系统对抗肿瘤的方法，即过继T细胞疗法（adoptive T-cell transfer）。这种方法需要从患者血液中分离T细胞，在体外进行扩增，然后再将它们作为加强版抗癌斗士注入人体。过继T细胞疗法需要用到肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），这是一类离开血液循环移动到实体瘤处的白细胞，可以从切除的肿瘤中分离到。虽然有些癌症患者体内的疾病进程过快，不允许进行可能长达一个月的体外培养，但对于那些等得起的癌症患者来说，这种治疗的确能够提供一定的帮助。2010年发表的2期临床试验显示，在接受过继T细胞治疗之后，20名IV期黑色素瘤患者中有一半出现了病情的显著改善，其中有两名患者的病情得到了完全缓解。

然而这一策略也受到了一定的限制，有些癌症患者并没有可供切除的实体瘤，有些患者切除的肿瘤中并不含有可供体外培养或具有抗肿瘤活性的TIL。为了克服这些问题，研究人员开发了嵌合抗原受体（CAR），对患者血液循环中的T细胞进行修饰，赋予它们靶标肿瘤细胞的能力。CAR包括一个抗原识别区域，能够识别肿瘤细胞表面的特异性蛋白；还包括一个细胞内区域，能够激活T细胞并促进其增殖。

人们已经设计了多种CAR，以便治疗包括慢性淋巴细胞白血病CLL在内的多种癌症。举例来说，可以从CLL患者血液中分离T细胞，并对其进行基因工程改造，使这些T细胞表达靶标CD19 的CAR。CD19是一个在正常B细胞和恶性B细胞上表达的蛋白。随后，可以对经改造的T细胞进行体外扩增，再将其输入到白血病患者体内，帮助机体对抗癌症。

虽然目前过继T细胞疗法还没有通过FDA批准，不过人们已经展开了不少1期和2期临床试验，检测这种治疗方式的安全性，以及它对不同类型癌症的治疗效果，包括白血病、淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。

癌症免疫疗法的未来

癌症免疫疗法正在迅速证明，自己是对抗癌症的有力武器。研究人员也在不断提高这种治疗的效力，力图使更多的癌症患者能够从中获益。不少科学家们正在研究将多个免疫疗法联合使用的效果，例如将免疫检验点阻断和过继T细胞疗法结合起来，或者将癌症疫苗和细胞因子治疗结合起来。随着大量临床试验的展开，相信在接下来的几年中，我们就可以看到癌症免疫疗法对患者生存情况做出显著的改善。

上接：癌症免疫疗法的前世今生（上）

 

参考文献：

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（生物通编辑：叶予编译）