中国学者罕见Nature同期发布两项重大成果

来自中国科学院上海药物研究所的研究人员与NIH，Scripps研究所等处的研究人员合作，发表了两篇文章，揭示血栓形成过程中关键受体：嘌呤能受体P2Y12R的三维结构，这将有助于深入了解GPCR超家族的结构多样性以及信号传导机理，也对治疗各种血栓类疾病的药物改进以及研发有着重要的意义。

　　

生物通报道：来自中国科学院上海药物研究所的研究人员与NIH，Scripps研究所等处的研究人员合作，发表了题为“Agonist-bound structure of the human P2Y12 receptor”等两篇文章，揭示血栓形成过程中关键受体：嘌呤能受体P2Y12R的三维结构，这将有助于深入了解GPCR超家族的结构多样性以及信号传导机理，也对治疗各种血栓类疾病的药物改进以及研发有着重要的意义。

这两篇文章同期刊登在Nature杂志上，上海药物研究所赵强研究员为通讯作者上海药物研究所为第一单位。这是国内课题组第一次在顶级杂志上背靠背同期发表科研论文。赵强研究员早年毕业于清华大学，主要从事基于G蛋白偶联受体（GPCR）的高分辨率结构解析以及基于结构的新药发现等研究。

P2Y受体是嘌呤受体当中的一个小家族，属于GPCRs代谢型受体，能通过选择性结合胞外核苷酸分子，如ATP，ADP等被激活。这种受体在全身各组织细胞中都具有重要的作用，能调控多种生理功能，其中P2Y12是刺激血栓形成的重要因子，因此这种分子对于血栓性疾病的治疗具有重要意义，目前P2Y12抑制阻断剂是当代药物研究的重点和热点之一。

但是由于此类受体的配体体内通常生物利用率（bioavailability）和稳定性低，因此限制了我们对于这些受体的了解，并且目前用于治疗的P2Y12受体抑制剂也存在一些不足之处，如可能导致病人呼吸困难，我们急需深入探索这种受体的三维结构以及受体配体识别方式，用以开发新型P2Y12受体抑制剂。

在这两篇最新文章中，研究人员同时报道了P2Y12R与激动剂2MeSADP的2.5埃分辨率结构、与部分激动剂2MeSATP的3.1埃分辨率结构，以及与一个阿斯利康公司研发的临床二期抗中风药物拮抗剂AZD1283的2.6埃分辨率结构等三个不同的复合物结构。

通过比较不同结构中所获得的信息，研究人员对受体与加速或者减缓血栓形成的药物分子之间的作用细节有了深入的了解，并首次对于不同药物分子可能的作用机理做出解释。

与近期解析的其他GPCR的三维结构相比，P2Y12R的三维结构展示了许多令人兴奋的特点。通过比较不同的P2Y12R的三维结构，研究人员发现这一受体上结合的激动剂与拮抗剂的走向完全不同，而且两类分子也仅仅共用一小部分结合位点，不像之前在其他受体结构中那样基本重合。更令人惊讶的是，激动剂的结合诱使受体的胞外区域结构发生巨大的变化，跨膜螺旋以及胞外环区在磷酸负电的吸引下形成更紧凑的三维结构，这一点是此前没有任何人能够预测到的。

Nature杂志评价道：“毫无疑问，本项研究回答了一个重要的问题。P2Y12受体调控血小板的聚沉以及血栓的形成，是重要的药物靶标”，“P2Y12受体的三维结构将帮助化学家研发副作用更低的新药物，造福一大批病人。考虑到这些药物数十亿美元的市场，这一有助于研发P2Y12受体新药的新发现，具有极大的价值”。

原文标题：

Structure of the human P2Y12 receptor in complex with an antithrombotic drug

Agonist-bound structure of the human P2Y12 receptor

作者简介：

赵强

简历：
2002年毕业于清华大学生物科学与技术系，获学士学位。同年留校进入清华大学生物科学与技术系攻读博士学位，于2007年获得生物物理专业博士学位。在2007年4月加入美国Scripps研究所Ray Stevens博士的研究小组，开始博士后研究工作。2011 年作为中国科学院“****”入选者加入上海药物研究所药理学第三研究室。

研究方向：
从事基于G蛋白偶联受体（GPCR）的高分辨率结构解析以及基于结构的新药发现等研究，主要集中在以下几个方向：1、GPCR结构解析新技术开发与应用；2、自身免疫病、代谢性疾病中的关键GPCR的结构解析及其作用机制研究，以及基于结构的新药开发；3、GPCR与下游分子的复合物结构研究。

专家类别：
研究员；****

职务：
中科院上海药物所研究员、研究组长