贺福初院士Cell Res解析细胞增殖调控

　　

生物通报道  来自北京蛋白质组研究中心研究人员在新研究中证实，CKIP-1通过抑制TRAF6介导的Akt激活调控了巨噬细胞增殖。这一研究发现发表在4月29日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

国际著名细胞生物学家、遗传学家贺福初（Fuchu He）院士和北京蛋白质组研究中心的张令强（Lingqiang Zhang）教授是这篇论文的共同通讯作者。贺福初院士主要从事基因组学、蛋白质组学与生物信息学研究（延伸阅读：Nature人物专访：中国军事医学科学院院长贺福初）。张令强教授目前的主要方向为泛素连接酶的功能及调控机制，DNA损伤反应与修复的分子机制，以及肝脏重要蛋白质相互作用功能研究等。

巨噬细胞是免疫系统的重要组成部分，在对病原体的初次应答以及协调适应性免疫应答、炎症消除、组织稳态与修复中发挥极其重要的作用。巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF,又称CSF-1）对于巨噬细胞及其前体细胞的增殖、生存与分化至关重要。M-CSF基因敲除(op/op)小鼠会因缺乏破骨细胞形成骨硬化病，以及出现组织巨噬细胞和血液单核细胞缺陷。M-CSF与CSF-1受体（CSF-1R）结合可激活各种下游信号事件。尤其是PI3K/Akt和Erk信号通路是巨噬细胞及其前体细胞增殖的必要条件。

PI3K/Akt信号通路对细胞增殖、存活和代谢的调控起重要作用。包括M-CSF在内的生长因子结合到受体酪氨酸激酶上激活PI3K，触动质膜内侧生成PIP3。Akt被招募到质膜，通过利用它的pleckstrin homology (PH)结构域直接与PIP3结合从而被活化。活化的Akt磷酸化其下游靶蛋白诱导细胞增殖和分化。GSK3β就是这样的一种底物，其往往在未受刺激的细胞中组成性活化，Akt介导的Serine 9 (Ser9)磷酸化作用可使其失活。在受到M-CSF刺激的情况下，PI3K迅速激活Akt，导致GSK3β磷酸化；失活的GSK3β使得β-catenin免于降解，由此促进了巨噬细胞增殖。相比于巨噬细胞增殖激活机制，目前对于终止这一过程的机制仍了解甚少。

CKIP-1是一种包含PH结构域的信号蛋白，其参与了肿瘤细胞增殖、肌细胞分化、细胞凋亡及细胞形态学调控等过程。在以往的研究中，研究人员证实CKIP-1缺陷小鼠因成骨细胞分化增多而显示较高的骨量。CKIP-1还通过招募磷酸酶PP2A促进HDAC4去磷酸化，促使HDAC4核转位，以及抑制MEF2C转录活性抑制了心脏肥大。CKIP-1广泛表达于各种组织和包括巨噬细胞在内的细胞中。近期的一项研究表明，当人类单核细胞系THP-1受到LPS刺激时CKIP-1表达增高。

在这篇新文章中，研究人员证实CKIP-1是巨噬细胞增殖的一个新型抑制因子。在静息状态的巨噬细胞中组成性激活的GSK3β使得CKIP-1 Serine 342位点磷酸化。这一磷酸化作用触发了CKIP-1聚泛素化及蛋白酶体降解。当受到M-CSF刺激时，CSF-1R-PI3K激活Akt，Akt随后失活GSK3β从而稳定了CKIP-1和β-catenin蛋白。β-catenin可促进包括cyclin D和c-Myc在内的一些增殖基因表达。TRAF6是K63多聚泛素化以及招募Akt至质膜的一种至关重要的泛素化连接酶，CKIP-1与TRAF6发生互作终止了TRAF6介导的Akt激活。通过这种方式，CKIP-1在M-CSF刺激后的晚期抑制了巨噬细胞增殖。此外，研究人员发现在体外CKIP-1缺陷可促进巨噬细胞增殖，减少巨噬细胞凋亡。CKIP-1−/−小鼠自发性地形成了巨噬细胞主导的脾肿大和骨髓增殖。

这些研究结果表明，CKIP-1通过抑制TRAF6介导的Akt激活在巨噬细胞的稳态调控中起至关重要的作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

CKIP-1 regulates macrophage proliferation by inhibiting TRAF6-mediated Akt activation

Macrophages play pivotal roles in development, homeostasis, tissue repair and immunity. Macrophage proliferation is promoted by macrophage colony-stimulating factor (M-CSF)-induced Akt signaling; yet, how this process is terminated remains unclear. Here, we identify casein kinase 2-interacting protein-1 (CKIP-1) as a novel inhibitor of macrophage proliferation. In resting macrophages, CKIP-1 was phosphorylated at Serine 342 by constitutively active GSK3β, the downstream target of Akt. This phosphorylation triggers the polyubiquitination and proteasomal degradation of CKIP-1……