PNAS：解开1918年流感大流行的奥秘

由美国亚利桑那大学Michael Worobey带领的一项研究，对过去一个世纪里世界上两个最重要的生物医学谜团——1918年流感病毒大流行的起源及其非常罕见的严重程度——提供了最确切的答案。1918年流感大流行曾经造成全世界约10亿人感染，约5000万人死亡。这一研究结果，刊登在2014年4月28日的《PNAS》杂志。

　　

This is from an emergency hospital during the influenza epidemic, Camp Funston, Kan.

生物通报道：由美国亚利桑那大学Michael Worobey带领的一项研究，对过去一个世纪里世界上两个最重要的生物医学谜团——1918年流感病毒大流行的起源及其非常罕见的严重程度——提供了最确切的答案。1918年流感大流行曾经造成全世界约10亿人感染，约5000万人死亡。

Worobey的这一研究结果，刊登在2014年4月28日的《PNAS》杂志，不仅阐明了灾难性的1918大流行，而且还指出，人们在儿童期间接触的流感病毒类型，可以预测他们对将来菌株的易感性如何，这可以给疫苗接种策略、流行病预防和准备提供信息。

亚利桑那大学生态学和进化生物学系教授Worobey指出：“自1918年流感大流行以来，它一直是一个谜，病毒来自哪里？为什么它如此严重？特别是，为什么它会杀死青壮年期的年轻人？这一直都是一个巨大的问题，这场灾难的原因是什么，我们是否应该预测相同的事情发生在明天。”

Worobey及同事开发了一种空前精确的分子时钟方法，并用其来重建1918年大流行H1N1甲型流感病毒（IAV）、典型的猪流感病毒H1N1、疫情后期1918年到1957年间的季节性H1N1病毒谱系的起源。令人惊讶的是，他们没有发现1918病毒起源假说（该假说直接跃至鸟类）的任何证据，也没有涉及现有人类和猪流感病毒株之间的基因交换。相反，研究结果表明，1918年大流行病毒起源于1918年前不久，当时一个人类H1病毒（推断出现在1907年之前）获得了鸟类N1神经氨酸苷酶和内部蛋白质基因。研究人员发现，由此产生的大流行病毒直接跳到了猪，但是在约1922年在人类中很可能被一个带有抗原性不同的H1的重组取代。

Worobey称：“这听起来像一个最普通的小细节，但是它可能就是那块缺少的拼图。一旦你有了这条线索，自1918年以来出现的许多其他线索就逐渐被理解。”

如果这些人已经接触H1病毒，这就可以解释与那些29岁以下死亡的人相比，为什么在1918年他们经历了低得多的死亡率。

IAV通常会杀死婴儿和老年人，但是大流感病毒却造成了20到40岁人群的广泛死亡率，主要是继发性细菌感染，尤其是肺炎。作者认为，这可能是因为出生于1880到1900年间的许多年轻人，在其童年期间接触了一种不同的H3N8病毒，这种病毒具有区别于H1N1病毒两种主要抗原蛋白的表面蛋白，其可能在1889年到1900年之间流传。

诸多证据表明，这一个群体在1918年可能特别易受严重疾病的影响，而大多数早于或晚于1800年到1900年之间出生的人，由于在儿童期间接触N1和/或H1相关抗原，因此拥有对1918年的H1N1流感病毒的部分防护能力。

作者推测，长期的保护，例如，1918年在老年人中却具有令人困惑的较低死亡率，他们可能在儿童时期接触了H1N1样病毒，可能是病毒HA蛋白相对缓慢进化区域的免疫应答介导了这种低死亡率。

Worobey解释说：“想象一个镶嵌着棒棒糖的足球。棒棒糖的糖部分就是HA蛋白的球状部分，这是目前流感病毒最有效的部分，我们的免疫系统能够针对它们产生抗体。如果抗体覆盖所有的棒棒糖头部，病毒就无法感染我们。”代表棒棒糖茎干部分的蛋白质部分，较少暴露于免疫系统的响应。

Worobey说：“结合HA茎干的抗体不可能完全预防感染，但是它们足以防止病毒尽可能多的繁殖，从而保护你免受严重疾病和死亡。”

“但是如果一个人携带直接针对H3蛋白的抗体，他在面临镶嵌H1蛋白质的流感病毒时将表现良好。我们认为，是这种错配导致了1918年大流行期间恰巧处于20几岁年龄的人群中发生的高死亡率。”

作者认为，模拟儿童初期接触不同流感病毒变种所带来的保护能力的免疫策略，可能大大减少由于季节性和新型IAV病毒株所导致的死亡率。

Worobey称，这一新观点并不仅仅适用于1918大流行，也可能解释季节性流感死亡率的模式，以及高致病性禽来源H5N1的神秘死亡率模式。H5N1在年轻人中引起较高的死亡率，H7N9在老年人引起较高的死亡率。在这两种情况下，较易受影响的年龄组群在最初（如儿童期）接触了带有错配HA的病毒，并遭受与1918年面临错配病毒的年轻人一样的严重后果。

Worobey指出：“我们的研究需要各种过去很难解释的观察结果，将它们放到一条逻辑链中，能够解释过去200年的许多流感死亡率模式。我们现在需要做的是，尝试验证这些假说，确定其中的确切机制，然后直接运用这些知识，更好地阻止人们死于季节性流感和未来的大流行病毒株。”（生物通：王英）

延伸阅读：Nature：一项流感病毒进化研究或改变教科书。

生物通推荐原文摘要：
Genesis and pathogenesis of the 1918 pandemic H1N1 influenza A virus
Abstract: The source, timing, and geographical origin of the 1918–1920 pandemic influenza A virus have remained tenaciously obscure for nearly a century, as have the reasons for its unusual severity among young adults. Here, we reconstruct the origins of the pandemic virus and the classic swine influenza and (postpandemic) seasonal H1N1 lineages using a host-specific molecular clock approach that is demonstrably more accurate than previous methods. Our results suggest that the 1918 pandemic virus originated shortly before 1918 when a human H1 virus, which we infer emerged before ∼1907, acquired avian N1 neuraminidase and internal protein genes. We find that the resulting pandemic virus jumped directly to swine but was likely displaced in humans by ∼1922 by a reassortant with an antigenically distinct H1 HA. Hence, although the swine lineage was a direct descendent of the pandemic virus, the post-1918 seasonal H1N1 lineage evidently was not, at least for HA. These findings help resolve several seemingly disparate observations from 20th century influenza epidemiology, seroarcheology, and immunology. The phylogenetic results, combined with these other lines of evidence, suggest that the high mortality in 1918 among adults aged ∼20 to ∼40 y may have been due primarily to their childhood exposure to a doubly heterosubtypic putative H3N8 virus, which we estimate circulated from ∼1889–1900. All other age groups (except immunologically naive infants) were likely partially protected by childhood exposure to N1 and/or H1-related antigens. Similar processes may underlie age-specific mortality differences between seasonal H1N1 vs. H3N2 and human H5N1 vs. H7N9 infections.