《AJHG》：孤独症基因组计划发表遗传学发现

目前，来自孤独症基因组计划的一项新研究发现，拷贝数变异（CNV）基因检测的综合利用，为孤独症的诊断与个性化治疗提供了一种重要的工具。相关研究结果发表在2014年4月份的国际著名期刊《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics）。

　　

生物通报道：孤独症，又称自闭症，是儿童发育障碍中最为严重的疾病之一。据世界卫生组织估计，目前全世界“孤独症”儿童患者约3500万，中国约有60至180万患儿，也有学者认为目前中国可能有150万至780万患儿。

孤独症基因组计划（Autism Genome Project，AGP）是世界上最大的研究项目，该计划囊括了来自全球50多个研究所的120多位科学家，开始于2002年，当时，来自世界各地的研究人员决定合作，共享他们收集的样本、数据和技术，目的就是为了找到孤独症易感基因。目前，来自AGP的一项新研究发现，拷贝数变异（CNV）基因检测的综合利用，为孤独症的诊断与个性化治疗提供了一种重要的工具。

这项研究主要由世界领先的孤独症研究和倡导组织Autism Speaks资助，Autism Speaks组织是一个国立的非赢利组织，专门致力于孤独症的研究，并为研究筹集资金。相关研究结果发表在2014年4月份的国际著名期刊《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics），实现了这个十年计划的目标，为孤独症的早期诊断和个性化治疗提供实用的方法。

Autism Speaks首席科学官Rob Ring表示：“随着这项新研究的发表，我们应该回过头来庆祝AGP所获得的开创性成果，以及他们在帮助启动孤独症基因组风险发现领域所做的一切。AGP所产生的信息，有可能为今天的某些孤独症患者带来医疗护理指南。他们表明，科学能够为家庭效力，Autism Speaks因作为这项工作的支持者而感到自豪。”

该研究涉及2446个受孤独症影响家庭和4768个未受神经或精神疾病影响家庭的CNV测试。总的来说，CNVs在受孤独症影响的受试家庭中比较常见。而且，CNV测试发现了几十个例子，这些例子中孤独症相关基因变化与其他需要就医的健康风险是相关的。

在9个受孤独症影响的家庭中，CNVs包含一个指示猝发和癫痫风险升高的基因。本文资深作者、多伦多儿童医院和多伦多大学的Stephen Scherer称：“这一结果为神经学家提供了一个直接参照。”同样，CNV测试表明，一些孤独症家庭中的肌营养不良症风险较高，在其他家庭中发现了与心脏问题相关的综合症。

CNVs是遗传改变，包括全部DNA片段的复制或删除。它们通常不会出现在标准的遗传测试中，这些测试搜寻组成一个基因的DNA字母中的“拼写错误”。这些标准测试，仅在15%到20%的例子中发现了一个明确的孤独症遗传关联。

Scherer博士说：“这份报告及其大量的补充数据，应该成为从事孤独症研究的医学遗传学家的一个新指南。”

此外，本研究增加了数十个引起孤独症发展的基因。令人惊讶的是，通过CNV测试发现的孤独症基因，与用标准外显子组基因测序检测到的那些基因几乎没有重叠，但是，研究人员称，这些基因却影响相同的大脑通路。Scherer称：“这些基因的发现，将有助于指导孤独症亚型及其治疗的进一步研究。”

对此，研究人员敦促医学遗传学家将CNV测试添加到孤独症的标准基因测试中，并向CNV测试揭示出的许多孤独症相关综合症提供咨询和医疗建议。CNV目前是可用的，然而它不是孤独症标准测试的典型部分。全基因组测序是孤独症基因测试的下一步，但还没有广泛应用于普通医疗设置中。（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Convergence of Genes and Cellular Pathways Dysregulated in Autism Spectrum Disorders
Summary: Rare copy-number variation (CNV) is an important source of risk for autism spectrum disorders (ASDs). We analyzed 2,446 ASD-affected families and confirmed an excess of genic deletions and duplications in affected versus control groups (1.41-fold, p = 1.0 × 10−5) and an increase in affected subjects carrying exonic pathogenic CNVs overlapping known loci associated with dominant or X-linked ASD and intellectual disability (odds ratio = 12.62, p = 2.7 × 10−15, ∼3% of ASD subjects). Pathogenic CNVs, often showing variable expressivity, included rare de novo and inherited events at 36 loci, implicating ASD-associated genes (CHD2, HDAC4, and GDI1) previously linked to other neurodevelopmental disorders, as well as other genes such as SETD5, MIR137, and HDAC9. Consistent with hypothesized gender-specific modulators, females with ASD were more likely to have highly penetrant CNVs (p = 0.017) and were also overrepresented among subjects with fragile X syndrome protein targets (p = 0.02). Genes affected by de novo CNVs and/or loss-of-function single-nucleotide variants converged on networks related to neuronal signaling and development, synapse function, and chromatin regulation.