JBC：物理学家推动帕金森症新疗法的临床试验

　　

生物通报道：战胜各种疾病最有效的方法是，在开始阶段打击它们并阻止它们的发展。

最近，密歇根州立大学的研究人员在《生物化学杂志》（Journal of Biological Chemistry）发表的一项研究表明，一种小“分子镊子（molecular tweezer）”可阻止蛋白质凝结或聚集，蛋白聚集是神经系统疾病（如帕金森症、阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病）的第一步。

本文共同作者、密歇根州立大学物理学与天文学副教授Lisa Lapidus称，这些研究结果将有前景的分子推动到临床试验，并真正成为一种新药。

她说：“等到患者表现出症状去就医的时候，蛋白质已经在他们大脑的要塞据点聚集。然而，在实验室中，我们可以看到这第一个步骤，正是在这个部位，药物可能是最有效的。这可能是抗击帕金森病和其他涉及神经毒性聚集疾病的一种强大模型。”

Lapidus实验室利用激光研究在聚集前蛋白质结构变形的速度，这是Lapidus开创的一项技术。蛋白质是细胞中从事大部分工作的氨基酸链。科学家们已经了解蛋白质的结构，但是他们不知道蛋白质如何建立——称为折叠的过程。

Lapidus实验室，通过将一个未折叠蛋白质改变形状（或重构）的速度，和其与另外蛋白结合在一起的倾向相互关联，清楚地阐明了这个过程。如果重构速度比蛋白质互相碰到的速度更快或更慢，聚集就很缓慢，但是如果两者的速度是一样快，聚集就会加快。

本文第一作者、Lapidus实验室的博士研究生Srabasti Acharya检测了CLR01分子，这个分子，由德国杜伊斯堡-埃森大学和加州大学洛杉矶分校的研究人员共同获得专利保护。CLR01结合到蛋白质上，通过加快重构速度而阻止聚集，它就像一个附着于赖氨酸的“爪子”。

在这项工作之前，Lapidus涉及的是香料姜黄素的研究。而香料分子将研究人员带到一条坚实的道路上，分子并不是可行的候选药物，因为它们无法穿越血脑屏障（BBB）——控制化学物质进入大脑的过滤器。事实上，是血脑屏障否定了“人们仅仅多吃辛辣的食物就可以延缓帕金森病”这种想法。

CLR01能够模拟姜黄素分子对蛋白聚集的阻止能力，但是不同于香料，CLR01可以穿越血脑屏障，到达治疗靶点。CLR01分子不仅能到达正确的地方，还能更好地发挥作用，因为它们比姜黄素更能够加快蛋白质的重构速度。此外，Acharya表明，CLR01可以减慢蛋白聚集的第一步，这些研究结果描绘出将药物推到临床试验的清晰路线图。

Acharya说：“当我来到密歇根州立大学时，我想学习物理，但是当我在新生教育期间听了Lapidus博士的介绍后，我知道这是我想要做的事情。我们使用物理学更好地了解生物学，帮助治疗实际的疾病。”

为了将研究推进下一个阶段，本文共同作者、加州大学洛杉矶分校的Gal Bitan教授，正在使用群众外包（crowdsourcing）来筹集资金用于临床试验。（生物通：王英）

延伸阅读：PNAS：利用酿酒酵母研究帕金森氏病

生物通推荐原文摘要：
Molecular Basis for Preventing α-Synuclein Aggregation by a Molecular Tweezer
Abstract：Recent work on α-synuclein has shown that aggregation is controlled kinetically by the rate of reconfiguration of the unstructured chain, such that the faster the reconfiguration, the slower the aggregation. In this work we investigate this relationship by examining α-synuclein in the presence of a small molecular tweezer, CLR01, which binds selectively to Lys side chains. We find strong binding to multiple Lys within the chain as measured by fluorescence and mass-spectrometry and a linear increase in the reconfiguration rate with concentration of the inhibitor. Top-down mass-spectrometric analysis shows that the main binding of CLR01 to α-synuclein occurs at the N-terminal Lys-10/Lys-12. Photo-induced cross-linking of unmodified proteins (PICUP) analysis shows that under the conditions used for the fluorescence analysis, α-synuclein is predominantly monomeric. The results can be successfully modeled using a kinetic scheme in which two aggregation-prone monomers can form an encounter complex that leads to further oligomerization but can also dissociate back to monomers if the reconfiguration rate is sufficiently high. Taken together, the data provide important insights into the preferred binding site of CLR01 on α-synuclein and the mechanism by which the molecular tweezer prevents self-assembly into neurotoxic aggregates by α-synuclein and presumably other amyloidogenic proteins.